a€s vezes, o câncer permanece inalterado, mas muitas vezes meta¡stase, espalhando-se para novos locais no corpo. Suspeita-se hámuito tempo que mutações genanãticas que surgem no interior das células tumorais conduzem a essa reviravolta potencialmente devastadora de eventos.

Agora, os pesquisadores mostraram pela primeira vez que nossa genanãtica preexistente pode promover meta¡stases.

Um novo estudo, publicado em 25 de maio na Nature Medicine , sugere que diferenças em um aºnico gene, transportado no genoma de alguém desde o nascimento, podem alterar a progressão do melanoma, um tipo de câncer de pele. Os pesquisadores suspeitam que essas variações herdadas também possam ter o mesmo efeito em outros tipos de ca¢ncer.

"Os pacientes costumam perguntar: 'Por que sou tão azarado? Por que meu câncer se espalhou?' Como médicos, nunca tivemos uma resposta ", diz o investigador principal, Sohail Tavazoie, o professor Leon Hess e médico assistente. "Esta pesquisa fornece uma explicação."

A descoberta pode transformar a maneira como os cientistas pensam sobre as meta¡stases do câncer e levar a uma melhor compreensão dos riscos dos pacientes para informar as decisaµes de tratamento, diz Tavazoie.

A meta¡stase ocorre quando as células cancera­genas escapam do tecido original para estabelecer novos tumores em outros lugares, um fena´meno que leva a  maioria das mortes por ca¢ncer. Os cientistas suspeitam que as células cancera­genas, que emergem inicialmente devido a mutações nas células normais, ganhem sua capacidade de viajar após outras mutações. Mas, depois de décadas de pesquisa, eles ainda precisam encontrar uma mudança genanãtica que possa ser comprovada para incentivar meta¡stases.

Pesquisas anteriores no laboratório de Tavazoie identificaram um gene chamado APOE, presente no DNA de todas as células do corpo antes de surgir qualquer ca¢ncer, que pode afetar a propagação do melanoma. O gene produz uma protea­na que parece interferir em vários processos usados ​​pelas células cancera­genas para metastizar, como formar vasos sangua­neos, crescer mais profundamente em tecidos sauda¡veis ​​e resistir a ataques de células imunes que combatem tumores.

Os seres humanos, no entanto, carregam uma das três versaµes diferentes de ApoE: ApoE2, ApoE3 e ApoE4. Benjamin Ostendorf, um cientista médico do laboratório, hipotetizou que essas variantes poderiam explicar por que o melanoma progride de maneira diferente em pessoas diferentes.

Em experimentos com camundongos que possuem uma de cada uma das versaµes do gene, ele e seus colegas descobriram que os tumores naqueles com ApoE4 eram menores e se espalhavam menos.

Uma análise mais detalhada revelou que ApoE4 éa versão mais eficaz de ApoE em termos de aumento da resposta imune a s células tumorais. Comparados aos animais com outras variantes, os camundongos portadores de ApoE4 mostraram uma maior abunda¢ncia de células T de combate ao tumor recrutadas no tumor de melanoma, bem como vasos sangua­neos reduzidos.

"Acreditamos que um grande impacto das variações na ApoE decorre de diferenças na forma como elas modulam o ataque do sistema imunológico", diz Ostendorf.

Dados genanãticos de mais de 300 pacientes com melanoma humano ecoaram os experimentos com camundongos: em média, as pessoas com ApoE4 sobreviveram por mais tempo, enquanto as pessoas com ApoE2 viveram menos. Essa conexão com os resultados sugere que os médicos podem examinar a genanãtica dos pacientes para avaliar o risco de progressão do ca¢ncer.

Tambanãm pode influenciar o curso do tratamento. a€s vezes, os pacientes com melanoma recebem terapia que incentiva seu pra³prio sistema imunológico a combater melhor o ca¢ncer. A análise da equipe a s informações desses pacientes, bem como as experiências com ratos, mostraram que aqueles com ApoE4 respondem melhor a s terapias que estimulam o sistema imunológico.

Da mesma forma, os pesquisadores mostraram que um composto experimental que aumenta a produção de ApoE, RGX-104, foi eficaz em ajudar ratos com ApoE4 a combater tumores. O RGX-104 estãoatualmente em ensaios clínicos. (Tavazoie éum co-fundador cienta­fico da Rgenix, a empresa que desenvolveu o RGX-104.)

Mais pesquisas são necessa¡rias para determinar como otimizar tratamentos para pacientes com outras variantes de ApoE, diz Tavazoie. ApoE2, por exemplo, foi associado a um risco aumentado de meta¡stase. As evidaªncias dos pesquisadores atéo momento sugerem que a capacidade de supressão de meta¡stases do ApoE3 cai entre a dos outros dois. "Precisamos encontrar aqueles pacientes cuja genanãtica os colocam em risco de baixa sobrevivaªncia e determinar quais terapias funcionam melhor para eles", diz Tavazoie.

As implicações podem se estender além do ca¢ncer. Outros estudos mostraram que variações na ApoE contribuem para a doença de Alzheimer: a ApoE4 agrava o risco desse distaºrbio neurodegenerativo, em contraste com a supressão da progressão do ca¢ncer.

"Nãoestãomuito claro o que a ApoE faz na doença de Alzheimer, mas acreditamos que nosso trabalho no câncer também pode informar nossa compreensão dessa doena§a", diz Tavazoie. Seu laboratório, normalmente focado no ca¢ncer, começou a investigar a conexão com o distaºrbio neurodegenerativo.