Um biofa­sico da Johns Hopkins estãoajudando a liderar um estudo que pode ser a chave para parar não apenas o SARS-CoV-2, o va­rus que causa o COVID-19, mas talvez muitos outros va­rus nocivos que infectam os seres humanos.

Stephen Fried , professor assistente do Departamento de Quí­mica da Escola de Artes e Ciências Krieger e co-investigadores da Arizona State University e da Stony Brook University, receberam uma doação de US $ 150.000 da Research Corporation for Science Advance para estudar o SARS-CoV -2 e uma parte especa­fica de seu RNA denominada sequaªncia escorregadia. Seu trabalho, se bem-sucedido, não são poderia levar a novos medicamentos que impedem a replicação do SARS-CoV-2 em seres humanos, mas também abriria o caminho para uma nova familia de medicamentos antivirais eficazes contra SARS, MERS, Zika e outros va­rus mortais.

Embora os profissionais médicos e as empresas farmacaªuticas estejam desempenhando papanãis cra­ticos em ajudar o mundo a superar essa pandemia, diz Fried, novas maneiras de prevenir, diagnosticar e tratar a doença são emergira£o da compreensão da ciência ba¡sica por trás dela.

Todas as células requerem protea­nas para desempenhar suas funções. Para que as células humanas criem protea­nas, o DNA converte um gene em um filamento de RNA - pense nele como um pedido de compra de protea­na - que éentão enviado aos ribossomos, os fabricantes da canãlula. Esses ribossomos são projetados para sempre ler a fita de RNA completa e criar as protea­nas solicitadas, cumprindo todo o pedido de compra, por assim dizer.

Os coronava­rus, incluindo SARS-CoV-2, são va­rus de RNA, o que significa que não contem DNA. a‰ parte do que os torna tão eficientes em infectar seres humanos, diz Fried. Uma vez que o coronava­rus penetra na canãlula humana com seu RNA, os ribossomos comea§am rapidamente a produzir protea­nas virais. Mas essa dependaªncia do RNA também pode ser o calcanhar de Aquiles do pata³geno.

"Se seu genoma éfeito de DNA, vocêcontrola suas células basicamente convertendo genes em RNA quando deseja determinadas protea­nas; e se vocênão as quer, não converte o gene em RNA", afirma Fried. . "a‰ como uma central telefa´nica complicada. Mas se vocêéum coronava­rus, não pode fazer isso porque todo o seu ca³digo genanãtico estãoem um longo pedaço de RNA. Por padra£o, todo gene estãoativado, então todas as protea­nas seriam produzido em igual quantidade ".

Geneticamente, ter todos os genes "ativados" éruim para os coronava­rus, porque eles não precisam de quantidades iguais de todas as suas protea­nas para funcionar. Pense nisso como um pedido de compra gigantesco com todas as protea­nas necessa¡rias no ciclo de vida do va­rus produzidas de uma são vez - isso seria caa³tico e ineficiente, diz Fried. Para sobreviver e prosperar, o va­rus deve encontrar uma maneira de forçar os ribossomos da canãlula hospedeira a parar de ler seu RNA e produzir protea­nas de tempos em tempos. Para fazer isso, inclui em sua cadeia de RNA o que échamado de sequaªncia escorregadia. Cerca de 90% das vezes, quando o ribossomo humano encontra essa sequaªncia escorregadia, ele para de ler e interrompe a produção de protea­nas. Nos 10% restantes, o ribossomo desliza, lendo toda a cadeia de RNA e produzindo as protea­nas restantes.

No caso de um aºnico ribossomo, a sequaªncia escorregadia provavelmente interrompera¡ a produção de protea­nas. Mas existem até10 milhões de ribossomos em uma canãlula de mama­fero. Nessa escala, o va­rus pode garantir que, pelo menos uma parte do tempo, a cadeia completa de RNA seja lida e todas as protea­nas necessa¡rias sejam produzidas e, o mais importante, na quantidade correta de va­rus.

"a‰ aa­ que entra a nossa ideia", diz Fried. "E se houvesse uma maneira de basicamente impedir que todos os ribossomos passassem por aquela sequaªncia escorregadia? Seria um jogo para o va­rus porque a replicase - a enzima que faz com que o RNA se replique - estãorealmente localizada após a sequaªncia escorregadia no RNA do va­rus vertente ".

Fried e seus co-pesquisadores planejam projetar uma nova fita de RNA que pode ser entregue a uma canãlula humana e fazer com que os ribossomos parem a produção toda vez que encontrarem a sequaªncia escorregadia do coronava­rus. Isso impediria a replicação do va­rus em pessoas infectadas e as curaria efetivamente. O desafio para a equipe éencontrar a sequaªncia correta de RNA que afetara¡ como os ribossomos respondem a  SARS-CoV-2 sem interferir na função sauda¡vel da canãlula humana. Uma vez que eles aterram em uma sequaªncia de RNA eficaz e criam uma molanãcula de entrega, eles podem ajudar a produzir medicamentos antivirais.

Fried adverte que os medicamentos demoram muito tempo para se desenvolver do conceito a  cla­nica, então são poucas as chances de que essa ideia possa causar um impacto imediato na pandemia atual. No entanto, a estratanãgia pode ajudar a transformar o design dos antivirais, que geralmente atacam o pra³prio va­rus ao se ligar a  enzima replicase. a‰ assim que muitos medicamentos para o HIV comumente usados, como o AZT, funcionam, bem como o remdesivir, uma molanãcula que mostrou alguma promessa contra o COVID-19. Esses medicamentos perdem efica¡cia, no entanto, se o va­rus desenvolver uma mutação no gene da replicase capaz de resistir ao medicamento. Além disso, alguns especialistas alertam que os coronava­rus emergentes podem estar aqui para ficar. Na próxima vez em que surgir, Fried espera que a pesquisa de sua equipe ajude a tornar-nos mais preparados para lutar.

"A razãopela qual estamos tão empolgados com essa idanãia éque, durante esse deslizamento do ribossomo, o va­rus estãorealmente a  mercaª de nossas células", diz Fried. "Esta¡ contando com o nosso ribossomo para escapar exatamente 10% do tempo. O va­rus não pode realmente fazer nada para alterar nossos ribossomos porque eles são nossos . Portanto, trata-se basicamente de modificar nossos pra³prios ribossomos, mas de uma maneira que apenas machucaria o coronava­rus - e não haveria muito que o va­rus pudesse fazer a respeito ".