Os pesquisadores de Yale descobriram um "sinal de interferaªncia" que impede que um poderoso estimulante do sistema imunológico chamado interleucina-18 (IL-18) atinja tumores, inclusive em ca¢nceres resistentes aos tratamentos convencionais de imunoterapia, o relato foi publicado nesta quarta-feira, 24, na revista Nature .

A equipe de pesquisa criou uma versão da IL-18 que não podia ser bloqueada e reduziu significativamente os tumores em camundongos resistentes a  imunoterapia atual.

A interleucina-18 faz parte de um vasto arsenal do sistema imunológico chamado citocinas e tem o papel especa­fico de mobilizar células T e células "natural killer" para combater infecções. Devido a essa atividade, as empresas farmacaªuticas já haviam tentado usar a IL-18 como tratamento contra o ca¢ncer. No entanto, a abordagem falhou em mostrar qualquer benefa­cio em ensaios clínicos.

" Este foi um grande paradoxo para nós, porque a IL-18 envia uma mensagem inflamata³ria incrivelmente poderosa para as células imunola³gicas" certas "que atacam os tumores", disse Aaron Ring , professor de imunobiologia e farmacologia e autor saªnior da pesquisa. "O fato de não haver resposta a  IL-18 natural em ensaios clínicos anteriores nos fez pensar que os tumores estavam empregando contramedidas imunola³gicas" 

A equipe de Yale partiu para descobrir como os tumores fecham a IL-18. Eles descobriram que, em muitas formas de ca¢ncer, existem altos na­veis de uma protea­na chamada protea­na de ligação a  interleucina-18 (IL-18BP), que atua como "receptor de engodo", bloqueando a capacidade da IL-18 de se ligar ao seu receptor no sistema imunológico. células do sistema e ativar uma resposta imune.

" Na³s achamos que a IL-18 era o caminho certo para se envolver, mas que a IL-18BP estava agindo como uma barreira para sua atividade", disse Ring. "Então nos perguntamos se podera­amos fazer uma versão sintanãtica da IL-18 que pudesse superar esse problema."

Usando um processo chamado evolução direcionada, a equipe de Ring pesquisou cerca de 300 milhões de formas mutantes diferentes de IL-18 para encontrar variantes raras que são se ligavam ao verdadeiro receptor de IL-18 e não ao engodo. 

" Acabamos de alterar a frequência do IL-18 para eliminar o sinal de interferaªncia", disse Ring.

Trabalhando com o laboratório do co-autor Marcus Bosenberg , diretor interino do Yale Center for Immuno-oncology e professor de dermatologia, patologia e imunobiologia, a equipe administrou a IL-18 modificada a camundongos com uma variedade de tipos de tumores, incluindo aqueles resistente a  imunoterapia convencional. Eles descobriram que a IL-18 sintanãtica reduziu bastante o crescimento dos tumores e foi capaz de erradicar completamente o câncer em muitos dos ratos. Quando examinaram os tumores, a equipe descobriu que o medicamento para IL-18 trabalhava para aumentar o número de uma importante população de células T "semelhantes ao tronco" que sustentam respostas antitumorais eficazes.

As imunoterapias existentes contra o câncer mostraram-se altamente bem-sucedidas no ataque aos chamados "tumores quentes" ou naqueles caracterizados pela presença de inflamação. No entanto, os tumores "frios" ou os que não tem atividade no sistema imunológico tem sido resistentes a s formas de imunoterapia atualmente em uso.

“ Como a IL-18 pode atuar em células do sistema imunológico 'inato', como células assassinas naturais, ela tem potencial para ser eficaz contra 'tumores frios' que se tornaram resistentes a s imunoterapias convencionais”, disse Bosenberg. "Esta éuma necessidade importante não atendida e que a via da IL-18 estãopronta para atender."  

Ring formou uma empresa chamada Simcha Therapeutics e espera comea§ar os ensaios clínicos do medicamento em pacientes com câncer no pra³ximo ano. 

Ting Zhou de Yale , associado de pesquisa de pa³s-doutorado, William Damsky , instrutor de dermatologia, e Orr-El Weizman, estudante de pós-graduação em imunobiologia, são co-primeiros autores do artigo. Ring e Bosenberg são afiliados ao Yale Cancer Center.