Nova pesquisa da UCLA conduzida em ratos pode explicar por que algumas pessoas sofrem cicatrizes mais extensas do que outras após um ataque carda­aco. O estudo, publicado na revista Cell , revela que uma protea­na conhecida como cola¡geno tipo 5 desempenha um papel crítico na regulação do tamanho do tecido cicatricial no coração.

Uma vez formado, o tecido cicatricial do coração permanece por toda a vida, reduzindo a capacidade do coração de bombear sangue e adicionando tensão ao maºsculo carda­aco restante. Pessoas que desenvolvem cicatrizes maiores tem maior risco de problemas no ritmo carda­aco, insuficiência carda­aca e morte carda­aca saºbita. 

"Dois indivíduos com o mesmo grau de ataque carda­aco podem acabar com quantidades diferentes de tecido cicatricial", disse o Dr. Arjun Deb, autor saªnior do estudo e membro do  Eli e Edy the Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research da UCLA . “Dada a clara correlação entre o tamanho da cicatriz e as taxas de sobrevivaªncia, decidimos entender por que alguns corações cicatrizam mais do que outros. Se conseguirmos reduzir essas cicatrizes, podemos melhorar bastante a sobrevivaªncia. ”

Apa³s um ataque carda­aco, as células do tecido conjuntivo chamadas fibroblastos secretam uma variedade de protea­nas que se combinam para formar tecido cicatricial. A grande maioria dessas protea­nas são cola¡genos, dos quais existem 26 tipos, todos funcionando como um tipo de cola que mantanãm o corpo unido.

Os cola¡genos tipo 1 e 3 são abundantes no coração não lesionado e também compõem cerca de 97% do tecido cicatricial. Curiosamente, a equipe de Deb observou que vários cola¡genos não encontrados no coração não lesionado eram abundantes em tecido cicatricial. Entre esse grupo, destacou-se o cola¡geno tipo 5.

Para determinar o papel que esse cola¡geno desempenha na cicatrização, os pesquisadores projetaram geneticamente um modelo de camundongo que era incapaz de produzir cola¡geno tipo 5 no tecido cicatricial após uma lesão no coração. Os resultados foram surpreendentes.

“Normalmente, se vocêexcluir um cola¡geno, seria de esperar que o tamanho do tecido cicatricial diminua­sse porque o cola¡geno forma tecido cicatricial. Paradoxalmente, descobrimos que o tamanho da cicatriz aumentou em 50% ”, disse Deb, professor de medicina na divisão de cardiologia da  Escola de Medicina David Geffen da UCLA  e diretor do tema de pesquisa em medicina cardiovascular da escola.

Aprofundando, Deb e seus colaboradores da Geffen School of Medicine,  do California NanoSystems Institute da UCLA  e da  UCLA Division of Life Sciences  descobriram que o cola¡geno tipo 5 estava regulando a rigidez do tecido cicatricial. Sem ele, o tecido cicatricial era menos ra­gido e, portanto, propenso a expansão da força do sangue dentro do coração.

"O tecido cicatricial sem cola¡geno tipo 5 écompata­vel com a borracha", disse Deb. "Então, quando o coração se enche de sangue, o tecido cicatricial se expande da mesma maneira que um bala£o de borracha quando se enche de ar".

Essa expansão, observou a equipe, foi apenas o começo. Os fibroblastos secretores de protea­nas são alertados para a expansão da cicatriz por suas integrinas, receptores encontrados na membrana celular que detectammudanças no ambiente e enviam sinais para dentro para ajustar o comportamento da canãlula em resposta. Consequentemente, os fibroblastos secretam mais protea­nas na tentativa de reforçar a cicatriz e interromper a expansão. Mas sem o cola¡geno tipo 5, observou Deb, o ciclo de expansão e crescimento de cicatrizes simplesmente continua.

Para interromper o ciclo, Deb testou um medicamento chamado Cilengitide, que interrompe a sinalização da integrina. Desenvolvido como um tratamento contra o ca¢ncer, o medicamento foi considerado seguro para uso em humanos em um ensaio cla­nico de fase 3. A equipe descobriu que o tratamento de camundongos deficientes em cola¡geno tipo 5 com Cilengitide interrompeu esse ciclo de feedback e reduziu o tamanho da cicatriz.

Diferena§as sutis de expressão no cola¡geno tipo 5 podem explicar por que alguns sobreviventes de ataques carda­acos formam cicatrizes maiores que outros, disse Deb, que também éprofessor de biologia molecular, celular e de desenvolvimento.

Ele agora estãotrabalhando para desenvolver um teste que identifique pessoas cujos corpos produzem menos cola¡geno tipo 5. a‰ possí­vel que esse teste possa um dia ser usado em uma abordagem de medicina de precisão destinada a pessoas que podem estar mais propensas a aumentar as cicatrizes de ataques carda­acos e que podem se beneficiar de medicamentos como o Cilengitide.  

A equipe de Deb também estãocolaborando com médicos e cientistas da divisão de dermatologia da Geffen School of Medicine para buscar uma aplicação cla­nica imediata potencial para pessoas com sa­ndrome de Ehlers-Danlos, um distaºrbio do tecido conjuntivo caracterizado por cicatrizes excessivas, mesmo de ferimentos leves, devido a a mutações no gene que produz cola¡geno tipo 5.

O uso de Cilengitide não foi testado em seres humanos como um tratamento para cicatrizes excessivas e não foi aprovado pela Food and Drug Administration como seguro e eficaz para esse uso. O manãtodo recentemente identificado para tratar a cicatrização desregulada de feridas écoberto por um pedido de patente apresentado pelo UCLA Technology Development Group em nome dos regentes da Universidade da Califa³rnia.

Este trabalho foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde, Departamento de Defesa, Fundação Nacional de Ciência, Fundo de Descoberta Cardiovascular James Eason, Instituto de Ciências Translacionais Cla­nicas da UCLA, Programa UPLIFT da UCLA, um Centro de Pesquisa em Canãlulas-Tronco da UCLA em Rose Hills Fundação Innovator Grant e um Centro de Pesquisa em Canãlulas-Tronco da UCLA e Praªmio de Planejamento do Instituto NanoSystems da UCLA Califa³rnia.