Saúde

Como o corpo regula o crescimento de tecido cicatricial após ataques cardíacos
Uma única proteína pode determinar quanta cicatriz ocorre
Por Tiare Dunlap - 07/07/2020


Centro de Pesquisa em Células-Tronco da UCLA
As imagens de microscopia eletrônica mostram (esquerda) uma cicatriz saudável contendo colágeno tipo 5, com fibras cicatrizadas dispostas suavemente em paralelo e (direita) uma cicatriz não saudável que não contém colágeno tipo 5, com arquitetura desorganizada e desordem das fibras cicatrizadas.

Nova pesquisa da UCLA conduzida em ratos pode explicar por que algumas pessoas sofrem cicatrizes mais extensas do que outras após um ataque cardíaco. O estudo, publicado na revista Cell , revela que uma proteína conhecida como colágeno tipo 5 desempenha um papel crítico na regulação do tamanho do tecido cicatricial no coração.

Uma vez formado, o tecido cicatricial do coração permanece por toda a vida, reduzindo a capacidade do coração de bombear sangue e adicionando tensão ao músculo cardíaco restante. Pessoas que desenvolvem cicatrizes maiores têm maior risco de problemas no ritmo cardíaco, insuficiência cardíaca e morte cardíaca súbita. 

"Dois indivíduos com o mesmo grau de ataque cardíaco podem acabar com quantidades diferentes de tecido cicatricial", disse o Dr. Arjun Deb, autor sênior do estudo e membro do  Eli e Edy the Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research da UCLA . “Dada a clara correlação entre o tamanho da cicatriz e as taxas de sobrevivência, decidimos entender por que alguns corações cicatrizam mais do que outros. Se conseguirmos reduzir essas cicatrizes, podemos melhorar bastante a sobrevivência. ”

Após um ataque cardíaco, as células do tecido conjuntivo chamadas fibroblastos secretam uma variedade de proteínas que se combinam para formar tecido cicatricial. A grande maioria dessas proteínas são colágenos, dos quais existem 26 tipos, todos funcionando como um tipo de cola que mantém o corpo unido.

Os colágenos tipo 1 e 3 são abundantes no coração não lesionado e também compõem cerca de 97% do tecido cicatricial. Curiosamente, a equipe de Deb observou que vários colágenos não encontrados no coração não lesionado eram abundantes em tecido cicatricial. Entre esse grupo, destacou-se o colágeno tipo 5.

Para determinar o papel que esse colágeno desempenha na cicatrização, os pesquisadores projetaram geneticamente um modelo de camundongo que era incapaz de produzir colágeno tipo 5 no tecido cicatricial após uma lesão no coração. Os resultados foram surpreendentes.

“Normalmente, se você excluir um colágeno, seria de esperar que o tamanho do tecido cicatricial diminuísse porque o colágeno forma tecido cicatricial. Paradoxalmente, descobrimos que o tamanho da cicatriz aumentou em 50% ”, disse Deb, professor de medicina na divisão de cardiologia da  Escola de Medicina David Geffen da UCLA  e diretor do tema de pesquisa em medicina cardiovascular da escola.

Aprofundando, Deb e seus colaboradores da Geffen School of Medicine,  do California NanoSystems Institute da UCLA  e da  UCLA Division of Life Sciences  descobriram que o colágeno tipo 5 estava regulando a rigidez do tecido cicatricial. Sem ele, o tecido cicatricial era menos rígido e, portanto, propenso a expansão da força do sangue dentro do coração.

"O tecido cicatricial sem colágeno tipo 5 é compatível com a borracha", disse Deb. "Então, quando o coração se enche de sangue, o tecido cicatricial se expande da mesma maneira que um balão de borracha quando se enche de ar".

Essa expansão, observou a equipe, foi apenas o começo. Os fibroblastos secretores de proteínas são alertados para a expansão da cicatriz por suas integrinas, receptores encontrados na membrana celular que detectam mudanças no ambiente e enviam sinais para dentro para ajustar o comportamento da célula em resposta. Consequentemente, os fibroblastos secretam mais proteínas na tentativa de reforçar a cicatriz e interromper a expansão. Mas sem o colágeno tipo 5, observou Deb, o ciclo de expansão e crescimento de cicatrizes simplesmente continua.

Para interromper o ciclo, Deb testou um medicamento chamado Cilengitide, que interrompe a sinalização da integrina. Desenvolvido como um tratamento contra o câncer, o medicamento foi considerado seguro para uso em humanos em um ensaio clínico de fase 3. A equipe descobriu que o tratamento de camundongos deficientes em colágeno tipo 5 com Cilengitide interrompeu esse ciclo de feedback e reduziu o tamanho da cicatriz.

Diferenças sutis de expressão no colágeno tipo 5 podem explicar por que alguns sobreviventes de ataques cardíacos formam cicatrizes maiores que outros, disse Deb, que também é professor de biologia molecular, celular e de desenvolvimento.

Ele agora está trabalhando para desenvolver um teste que identifique pessoas cujos corpos produzem menos colágeno tipo 5. É possível que esse teste possa um dia ser usado em uma abordagem de medicina de precisão destinada a pessoas que podem estar mais propensas a aumentar as cicatrizes de ataques cardíacos e que podem se beneficiar de medicamentos como o Cilengitide.  

A equipe de Deb também está colaborando com médicos e cientistas da divisão de dermatologia da Geffen School of Medicine para buscar uma aplicação clínica imediata potencial para pessoas com síndrome de Ehlers-Danlos, um distúrbio do tecido conjuntivo caracterizado por cicatrizes excessivas, mesmo de ferimentos leves, devido a a mutações no gene que produz colágeno tipo 5.

O uso de Cilengitide não foi testado em seres humanos como um tratamento para cicatrizes excessivas e não foi aprovado pela Food and Drug Administration como seguro e eficaz para esse uso. O método recentemente identificado para tratar a cicatrização desregulada de feridas é coberto por um pedido de patente apresentado pelo UCLA Technology Development Group em nome dos regentes da Universidade da Califórnia.

Este trabalho foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde, Departamento de Defesa, Fundação Nacional de Ciência, Fundo de Descoberta Cardiovascular James Eason, Instituto de Ciências Translacionais Clínicas da UCLA, Programa UPLIFT da UCLA, um Centro de Pesquisa em Células-Tronco da UCLA em Rose Hills Fundação Innovator Grant e um Centro de Pesquisa em Células-Tronco da UCLA e Prêmio de Planejamento do Instituto NanoSystems da UCLA Califórnia.

 

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