Saúde

Melhores vacinas estão no nosso sangue
A equipe de pesquisa de Mitragotri primeiro precisou descobrir como fazer com que os antígenos grudem nos glóbulos vermelhos com força suficiente para resistir ao corte e alcançar o baço.
Por Harvard - 14/07/2020

Crédito: Harvard University

Os glóbulos vermelhos fazem mais do que transportar oxigênio dos pulmões para os órgãos: eles também ajudam o corpo a combater infecções, capturando patógenos em suas superfícies, neutralizando-os e apresentando-os às células imunológicas do baço e do fígado. Agora, uma equipe de pesquisadores do Instituto Wyss para Engenharia Biologicamente Inspirada de Harvard e da Escola de Engenharia e Ciências Aplicadas John A. Paulson (SEAS) aproveitou essa capacidade inata de construir uma tecnologia de plataforma que usa glóbulos vermelhos para fornecer antígenos para a apresentação de antígenos. células (APCs) no baço, gerando uma resposta imune. Esta abordagem diminuiu com sucesso o crescimento de tumores cancerígenos em camundongos e também poderia ser usada como adjuvante biocompatível para uma variedade de vacinas. A tecnologia, chamada de imunização direcionada a eritrócitos (EDIT), foi relatada esta semana em PNAS .

"O baço é um dos melhores órgãos do corpo a ser alvejado ao gerar uma resposta imune, porque é um dos poucos órgãos onde os glóbulos vermelhos e brancos interagem naturalmente", disse o autor sênior Samir Mitragotri, Ph.D., Membro do corpo docente da Wyss Core, que também é professor de bioengenharia da Hiller e professor de engenharia biologicamente inspirada da Hansaser Wyss no SEAS. "A capacidade inata dos glóbulos vermelhos de transferir patógenos ligados às células do sistema imunológico foi descoberta apenas recentemente, e este estudo abre as portas para uma série empolgante de desenvolvimentos futuros no campo do uso de células humanas no tratamento e prevenção de doenças".

Não me coma, apenas me veja

Usar os glóbulos vermelhos como veículos de entrega de medicamentos não é uma ideia nova, mas a grande maioria das tecnologias existentes tem como alvo os pulmões, porque sua densa rede de capilares faz com que as cargas se desprendam dos glóbulos vermelhos enquanto se espremem nos pequenos vasos. A equipe de pesquisa de Mitragotri primeiro precisou descobrir como fazer com que os antígenos grudem nos glóbulos vermelhos com força suficiente para resistir ao corte e alcançar o baço.

Eles revestiram nanopartículas de poliestireno com ovalbumina, uma proteína antigênica conhecida por causar uma resposta imunológica leve, e as incubaram com glóbulos vermelhos de camundongos. A proporção de 300 nanopartículas por célula sanguínea resultou no maior número de nanopartículas ligadas às células, retenção de cerca de 80% das nanopartículas quando as células foram expostas ao estresse de cisalhamento encontrado nos capilares pulmonares e expressão moderada de uma molécula lipídica chamada fosfatidil serina (PS) nas membranas das células.
 
"Um alto nível de PS nos glóbulos vermelhos é essencialmente um sinal de 'coma-me' que os faz digeridos pelo baço quando estão estressados ​​ou danificados, o que queríamos evitar. Esperávamos que uma quantidade menor de PS fosse sinaliza temporariamente 'me avise' aos APCs do baço, que ocupariam as nanopartículas revestidas de antígeno dos glóbulos vermelhos sem que as próprias células fossem destruídas ", disse Anvay Ukidve, estudante de pós-graduação no laboratório Mitragotri e co-primeiro autor do papel.

Para testar essa hipótese, a equipe injetou glóbulos vermelhos revestidos com suas nanopartículas em ratos e depois rastreou onde eles se acumulavam em seus corpos. 20 minutos após a injeção, mais de 99% das nanopartículas foram removidas do sangue dos animais e mais nanopartículas estavam presentes nos baços do que nos pulmões. O maior acúmulo de nanopartículas no baço persistiu por até 24 horas e o número de glóbulos vermelhos EDIT na circulação permaneceu inalterado, mostrando que os glóbulos vermelhos entregaram com sucesso suas cargas ao baço sem serem destruídos.

Vacinas eficazes e sem adjuvantes

Tendo confirmado que suas nanopartículas foram entregues com sucesso ao baço in vivo, os pesquisadores avaliaram em seguida se os antígenos nas superfícies das nanopartículas induziam uma resposta imune. Os ratos foram injectados com EDIT uma vez por semana durante três semanas e depois as suas células do baço foram analisadas. Os ratos tratados exibiram 8 vezes e 2,2 vezes mais células T exibindo o antígeno de ovalbumina entregue do que os ratos que receberam nanopartículas "livres" ou não foram tratadas, respectivamente. Os ratos tratados com EDIT também produziram mais anticorpos contra a ovalbumina no sangue do que qualquer um dos outros grupos de ratos.

Para verificar se essas respostas imunes induzidas por EDIT poderiam prevenir ou tratar doenças, a equipe repetiu a injeção profilática de EDIT por três semanas em ratos e depois as inoculou com células de linfoma que expressavam ovalbumina em suas superfícies. Os camundongos que receberam EDIT tiveram um crescimento tumoral três vezes mais lento em comparação com o grupo controle e o grupo que recebeu nanopartículas livres, e tiveram um número mais baixo de células cancerígenas viáveis. Este resultado aumentou significativamente a janela de tempo durante o qual o tumor poderia ser tratado antes dos ratos sucumbirem à doença.

"O EDIT é essencialmente uma plataforma de vacina sem adjuvante. Parte da razão pela qual o desenvolvimento da vacina hoje leva tanto tempo é que adjuvantes estrangeiros entregues junto com um antígeno precisam passar por um teste clínico de segurança completo para cada nova vacina", disse Zongmin Zhao, Ph.D., bolsista de pós-doutorado no laboratório Mitragotri e co-primeiro autor do artigo. "Os glóbulos vermelhos foram transfundidos com segurança nos pacientes por séculos, e sua capacidade de melhorar as respostas imunológicas pode torná-los uma alternativa segura aos adjuvantes estrangeiros, aumentando a eficácia das vacinas e a velocidade de criação das vacinas".

A equipe continua trabalhando para entender exatamente como uma resposta imune específica ao antígeno apresentada pelo EDIT é gerada pelas APCs do baço e planeja testá-la com outros antígenos além da ovalbumina. Eles esperam usar esse insight adicional para impulsionar sua busca pelo (s) cenário (s) clínico (s) ideal (is) para a tecnologia.

"O corpo humano é um tesouro de soluções elegantes para problemas de saúde e, embora a medicina tenha percorreu um longo caminho para entender esses mecanismos, ainda estamos nos estágios iniciais de poder aproveitá-los para melhorar a duração e a qualidade da vida humana. "Esta pesquisa é um passo emocionante em direção a esse objetivo e pode mudar drasticamente a forma como as respostas imunológicas são moduladas nos pacientes", disse o diretor fundador do Wyss Institute, Donald Ingber, MD, Ph.D., que também é o professor de Vascular Judah Folkman. Biologia na Harvard Medical School e no Hospital Infantil de Boston e Professor de Bioengenharia no SEAS.

Autores adicionais do artigo incluem Vinu Krishnan, Daniel C. Pan, Yongsheng Gao e Abhirup Mandal, do Instituto Wyss e do SEAS; Alexandra Fehnel, do SEAS, e Vladimir Muzykantov, da Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia. Esta pesquisa foi financiada pelo Instituto Wyss da Universidade de Harvard e pelo National Institutes of Health sob a concessão # 1R01HL143806-01.

 

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