Saúde

Patógenos suprimem a resposta imune com molécula, um possível alvo de drogas
Pesquisadores da Faculdade de Medicina de Stanford descobriram que as células infectadas por vírus ou bactérias enviam um sinal de
Por Christopher Vaughan - 17/07/2020

Depois que vírus e bactérias invadem um hospedeiro humano, eles são assistidos por uma molécula que diminui a resposta imune, descobriram pesquisadores da Faculdade de Medicina da Universidade de Stanford. Estratégias que suprimem esse freio imunológico podem ajudar a combater doenças infecciosas. 

Os pesquisadores mostraram que dentro de 24 horas após uma infecção viral ou

Verificou-se que o novo coronavírus, apresentado aqui na ilustração, aumenta a produção de CD47 nas células que infecta. CD47 sinaliza o sistema imunológico para não atacar.
Alissa Eckert e Dan Higgins / Centros de Controle e Prevenção de Doenças

bacteriana, as células infectadas começam a expressar mais uma molécula chamada CD47, um sinal de "não me coma" que impede que elas sejam absorvidas por células imunológicas chamadas macrófagos. Os pesquisadores de Stanford descobriram anteriormente que as células cancerígenas aumentam sua expressão de CD47, evitando assim os ataques do sistema imunológico.

"Nós nos perguntamos se o mecanismo ativado por todas as células cancerígenas para evitar a destruição também poderia ser usado por infecções persistentes, para que os micróbios possam se esconder dentro das células para evitar células imunes", disse o professor  Irving Weissman, MD , diretor do  Institute for Stem. Biologia Celular e Medicina Regenerativa  e o Professor Virginia e DK Ludwig em Investigação Clínica em Pesquisa de Câncer. "Surpreendentemente, descobrimos que isso é verdade, e o bloqueio do sinal CD47 ajudou o corpo a se livrar de mais células infectadas." 

O artigo que descreve esta pesquisa foi publicado em 23 de junho na revista  mBio . Weissman e  Kim Hasenkrug, PhD , do Instituto Nacional de Saúde, são co-autores sênior do artigo.

"Bloquear o sinal CD47 ajudou o corpo a se livrar de mais células infectadas".


Sabe-se há algum tempo que a resposta à infecção pelo sistema imunológico adaptativo, que inclui células T e B, inclui uma mistura de reforços imunológicos e supressores imunológicos que controlam o sistema imunológico, garantindo que não exagere e cause mais dano do que o patógeno invasor. Por exemplo, alguns pacientes com gripe ou coronavírus são mortos não pela atividade dos vírus, mas por uma "tempestade de citocinas", uma inundação de sinais imunológicos liberados quando o corpo não pode eliminar o vírus. É uma defesa de terra arrasada pelo sistema imunológico que pode causar danos graves aos tecidos saudáveis. 

CD47 regula o sistema imunológico inato

No artigo, os pesquisadores mostraram que a resposta muito precoce do sistema imunológico inato, um sistema imunológico mais primitivo, mas ainda importante, envolvendo células como macrófagos, também é regulado pela molécula CD47 imunologicamente supressora. As células humanas e de camundongos mostraram expressão aumentada de CD47 em suas superfícies quando infectadas por um patógeno, descobriram os pesquisadores. O SARS-CoV-2, a variante de coronavírus responsável pelo COVID-19, é um dos vírus que causa maior produção de CD47, disseram eles.

"Provavelmente é importante para o sistema imunológico inato ter um equilíbrio de forças ativadoras e suprimidoras, mas os patógenos parecem ter cooptado esse mecanismo para seus próprios propósitos", disse  Michal Tal, PhD , instrutor do   Institute for Stem Cell Biology e Medicina Regenerativa  e principal autor do artigo. "Mostramos que, se jogarmos um pouco com esse equilíbrio, podemos eliminar alguns patógenos mais rapidamente". 

Para testar se a negação do sinal CD47 poderia aumentar a resposta imune aos vírus, os cientistas infectaram camundongos com um vírus causador de meningite chamado LCMV e deram a alguns deles um anticorpo que bloqueia o CD47. Os camundongos que receberam o anticorpo apresentaram cargas virais significativamente mais baixas em todos os pontos do experimento em comparação com o grupo controle, que não recebeu o anticorpo. Os pesquisadores também expuseram um camundongo sem o gene CD47 a bactérias causadoras de tuberculose. Camundongos deficientes em CD47 mostraram significativamente mais resistência à infecção pelas bactérias e melhor sobrevida em comparação com os camundongos que poderiam produzir CD47. 

"Provavelmente é importante para o sistema imunológico inato ter um equilíbrio de forças ativadoras e suprimidoras, mas mostramos que, se jogarmos um pouco com esse equilíbrio, podemos limpar alguns patógenos mais rapidamente", disse Tal. 

Uma possível nova tática

Os pesquisadores esperam que manipular a resposta do CD47 à infecção possa ser outra tática para combater vírus e bactérias. "Em alguns casos, talvez seja melhor aliviar esse freio imunológico específico bloqueando o CD47", disse Tal. 

A abordagem está sendo testada em cânceres como leucemias, linfomas e na síndrome mielodisplásica pré-leucêmica. As células cancerígenas também produziram mais CD47 como forma de suprimir a resposta imune que as atacaria, e uma terapêutica usando anticorpos para inibir a CD47 já está em testes clínicos. 

Os outros autores principais do estudo são o ex-aluno de Stanford Laughing Bear Torrez Dulgeroff, PhD, e a equipe de cientistas do NIH Lara Myers, PhD. Outros co-autores de Stanford são  Mark Davis, PhD , professor de imunologia da família Burt e Marion Avery; professor de gastroenterologia e hepatologia  Jeffrey Glenn, MD, PhD ; estudantes de graduação Maxim Markovic e  Ying Yiu ; bolsistas de pós-doutorado  Ed Pham, MD, PhD , e  Raja Kalluru, PhD ; instrutor de patologia  Eric Gars, MD ; profissional de pesquisa em ciências da vida  Paige Hansen ; Sarah Galloway, pesquisadora do Instituto de Medicina Regenerativa da Califórnia; professor de patologia  Niaz Banaei, MD; professor assistente de medicina  Jayakumar Rajadas, MD, PhD ; professora de microbiologia e imunologia  Denise Monack, PhD ; e professor de gastroenterologia e hepatologia  Aijaz Ahmed, MD, PhD.

A pesquisa foi apoiada pelos Institutos Nacionais de Saúde (subsídios RO1CA0806017, 5T32AI007290, F32AI124558-01 e F30DK099017), Virginia and DK Ludwig Fund for Cancer Research, Robert J. Kleberg Jr. e Helen C. Kleberg Foundation, e Bay Área Lyme Foundation.

 

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