Pesquisadores de Yale descobrem tratamento potencial para doença degenerativa rara
O novo estudo confirma que o ca¡lcio dentro das células do corpo desempenha um papel fundamental e propaµe um potencial tratamento envolvendo dois medicamentos existentes.
Barbara Ehrlich (Ilustração de Michael S. Helfenbein)
A professora de farmacologia de Yale Barbara Ehrlich e sua equipe descobriram um mecanismo que conduz uma doença rara e letal chamada Sandrome de Wolfram e também um tratamento potencial. Suas descobertas aparecem na edição de 6 de julho da Proceedings da Academia Nacional de Ciências . Â
A Sandrome de Wolfram - uma doença degenerativa progressiva que afeta cerca de uma em 500.000 pessoas em todo o mundo - écaracterizada pelo aparecimento de diabetes na infa¢ncia e, na adolescaªncia, sintomas psiquia¡tricos, perda de visão, surdez e incontinaªncia. A maioria dos pacientes morre na casa dos 30 anos. Nãohátratamentos.
O novo estudo confirma que o ca¡lcio dentro das células do corpo desempenha um papel fundamental e propaµe um potencial tratamento envolvendo dois medicamentos existentes.
Especificamente, a equipe de Ehrlich confirmou que, quando a proteana Wolframin éperdida nas células do pa¢ncreas - o órgão que produz insulina, que regula o açúcar no sangue - "a sinalização de ca¡lcio da¡ errado", disse Ehrlich. A equipe descobriu que isso resulta em menor viabilidade celular e menor secreção de insulina, o que, por sua vez, desencadeia os sintomas debilitantes da doena§a.Â
Os pesquisadores testaram vários compostos quanto a sua eficácia na restauração da sinalização de ca¡lcio e no aprimoramento das funções celulares, e encontraram dois medicamentos que funcionavam - o ibudilast e um inibidor da calpaana. O Ibudilast foi aprovado por quase 20 anos para tratar a asma na Coreia do Sul e no Japa£o. Agora estãosendo testado em vários ensaios clínicos nos EUA, incluindo o possível tratamento da esclerose maºltipla (EM) e esclerose lateral amiotra³fica (ELA) e, em um estudo em andamento em Yale, para o COVID-19 .
" Algumas pessoas com transtorno bipolar também tem mutações no Wolframin", disse Ehrlich. "Este pode ser um dos primeiros transtornos do humor geneticamente identificados - e nosdefinitivamente iremos explorar isso mais".Â
Cerca de 99% do ca¡lcio do corpo pode ser encontrado nos ossos e dentes. O outro 1% - encontrado em solução dentro de células e fluidos corporais - suporta uma variedade de funções biológicas craticas, disse Ehrlich. a‰ essa última forma de ca¡lcio que seu laboratório examinou em relação a Sandrome de Wolfram. Esse ca¡lcio a base de laquido énecessa¡rio para a contração muscular, função nervosa e secreção de insulina, disse ela.Â
" O ca¡lcio éuma molanãcula de sinalização", disse Ehrlich. "Sera¡ um sinal, por exemplo, quando a insulina deve ser secretada."
A sinalização de ca¡lcio, por sua vez, éregulada por proteanas de ligação ao ca¡lcio, incluindo o sensor neuronal de ca¡lcio-1 (NCS-1), um laboratório de proteanas que Ehrlich estudou nos últimos 20 anos. Quando um grupo de pesquisa da Europa propa´s que o NCS-1 estivesse envolvido na patologia da sandrome de Wolfram, Ehrlich começou a investigar a doena§a.Â
" O primeiro passo foi entender melhor o que a proteana Wolframin faz", disse Tom T. Fischer, um estudante de medicina da Alemanha que trabalha no laboratório de Ehrlich. "Em nosso modelo de células que falta Wolframin, medimos o ca¡lcio intracelular e descobrimos que a sinalização de ca¡lcio e as funções celulares dependentes de ca¡lcio, particularmente a secreção de insulina e a viabilidade celular, foram interrompidas".
Eles então testaram vários compostos de drogas e descobriram que o ibudilast e o inibidor da calpaana restauravam as funções intracelulares do ca¡lcio e das células, disse Fischer.Â
Com o apoio do Fundo Blavantik para Inovação em Yale , a equipe de Ehrlich comea§ara¡ um estudo com ratos dentro dos pra³ximos seis meses para confirmar ainda mais a eficácia dos medicamentos na correção da sinalização de ca¡lcio e na prevenção da progressão da Sandrome de Wolfram. Se os resultados do estudo com animais forem promissores, disseram os pesquisadores, eles podera£o passar rapidamente para testes em humanos.
Embora a sandrome de Wolfram seja uma doença rara causada por mutações genanãticas em um aºnico gene, estãoligada a várias outras doenças que podem ser alvos via¡veis ​​para esse tratamento, incluindo diabetes e transtorno bipolar, disseram os pesquisadores.
" Algumas pessoas com transtorno bipolar também tem mutações no Wolframin", disse Ehrlich. "Este pode ser um dos primeiros transtornos do humor geneticamente identificados - e nosdefinitivamente iremos explorar isso mais".Â
A equipe de pesquisa de Yale colaborou com o Dr. Fumihiko Urano na Universidade de Washington, um especialista clanico lider na Sandrome de Wolfram que mantanãm um registro internacional e forneceu os modelos necessa¡rios para o estudo. Recanãm-formado em Yale, Lien D. Nguyen '20 Ph.D., associado de pós-graduação Alfredo Arroyo '19 BS e Damien Abreu '10 BS também contribuaram para a pesquisa.Â