Raspe o joelho e vocêvera¡ um inchaa§o vermelho aparecer ao redor da lesão. Isso éinflamação e éimpulsionado pelo sistema imunológico.

A inflamação ao redor de um arranha£o épequena, mas a inflamação ao redor das articulações - devido a doenças como a artrite reumata³ide - pode ser incrivelmente dolorosa. E a inflamação dentro e ao redor dos vasos sangua­neos pode ser fatal.

Agora, um novo estudo de cientistas do Instituto de Imunologia de La Jolla (LJI) mostra que uma enzima anteriormente pouco compreendida realmente inibe a inflamação nos vasos sangua­neos. A pesquisa oferece um caminho potencial para o tratamento do DADA2, uma doença inflamata³ria dos vasos sangua­neos em criana§as, semelhante a  doença de Kawasaki.

"Tudo isso ébastante desconhecido, porque durante muito tempo essa foi uma enzima muito incompreendida", diz Sonia Sharma, Ph.D., professora associada da LJI e autora saªnior do novo estudo da Science Advances . "Mas mostrou-se que a actividade metaba³lica desta enzima, ADA2, émuito importante para imobilizar o sistema imune em ambas as células vasculares e células do sistema imunológico ."

O laboratório de Sharma édedicado a descobrir as primeiras origens celulares e moleculares da inflamação. Seu trabalho a levou a se concentrar nas células estromais , que podem iniciar a inflamação como resultado de dano, transformação ou infecção celular. Esse grupo de células inclui as células endoteliais que revestem seu sistema vascular. Como as células endoteliais estãoem constante contato com o sangue, elas estãoem boa posição para disparar o alarme quando detectam va­rus, bactanãrias, células tumorais ou danos nos tecidos. Esse tipo de detecção precoce échamada de resposta imune inata e forma a base da inflamação a jusante.

"Acreditamos que a capacidade das células estromais de detectar ameaa§as patogaªnicas precoces éprovavelmente muito importante para coordenar e desenvolver inicialmente a magnitude, duração e qualidade da resposta imune a jusante ", diz Sharma, "e finalmente determinar se a resposta imune éprotetora ou patogaªnica. na natureza."

Sharma e seus colegas analisaram um grupo de genes de doenças humanas não caracterizadas, vinculados a doenças autoimunes do tipo laºpus, que causam inflamação sistemica de maºltiplos órgãos ou vasculite. Todas as doenças estavam ligadas a mutações monogaªnicas, mas na maioria dos casos ninguanãm havia descoberto exatamente como cada mutação afeta o sistema imunológico inato. Para o novo estudo, os pesquisadores perguntaram se algum dos genes ligados a  doença desempenha um papel na forma como as células estromais respondem a s ameaa§as iniciando uma resposta imune inata.

Sua pesquisa os levou a uma enzima chamada ADA2, que sofre mutação na doença de deficiência de ADA2 (DADA2), e cuja perda estimulou uma robusta resposta imune inata nas células endoteliais deficientes em ADA2 e nos gla³bulos brancos chamados mona³citos.

Os pesquisadores ficaram intrigados. Embora o ADA2 tenha sido implicado como um marcador biola³gico para infecções e inflamações, o ADA2 não éconsiderado um participante funcional no sistema imunológico. Em vez disso, essa protea­na com atividade enzima¡tica metaba³lica foi considerada principalmente redundante com seu primo, ADA1, que decompaµe moléculas imunomoduladoras denominadas nucleosa­deos de purina. Sharma diz que o ADA2 foi mal compreendido.

"Durante muito tempo, o ADA2 foi ignorado - ninguanãm pensou que ele fizesse alguma coisa", diz Sharma. "O que sabemos agora éque tanto o ADA1 quanto o ADA2 desempenham um papel muito mais sutil na regulação da bioatividade dos nucleosa­deos de purina, que são poderosas moléculas de sinalização para o sistema imunológico ".

De fato, dois estudos de 2014 vincularam a perda genanãtica de ADA2 a  condição inflamata³ria DADA2, que éuma sa­ndrome de vasculite iniciada na infa¢ncia. O novo estudo deu a Sharma o a­mpeto para investigar melhor o papel funcional da ADA2 na inflamação.

Sharma e seus colegas mostraram que a atividade da enzima ADA2 inibe naturalmente a resposta imune inata, restringindo a produção de uma citocina chamada interferon beta tipo 1. Embora o interferon beta tipo 1 seja uma molanãcula protetora contra infecções virais e ca¢ncer, o excesso de interferon beta tipo 1 causa inflamação prejudicial, como observado no DADA2 e no laºpus.

A nova descoberta do laboratório de Sharma éa primeira a mostrar que a atividade enzima¡tica metaba³lica da ADA2 pode desempenhar um papel na regulação da inflamação vascular. "A perda de ADA2 leva a  desregulação metaba³lica que, por sua vez, leva a  desregulação imunola³gica e a  inflamação, então o que acabamos identificando foi o novo eixo imuno-metaba³lico", diz Sharma.

Por fim, o papel da ADA2 na doença fazia sentido.

Sharma diz que uma melhor compreensão do metabolismo do ADA2 e do nucleosa­deo purina pode abrir as portas para novas terapias para o tratamento de DADA2 e outros tipos de inflamação sistemica de maºltiplos órgãos. Ela acredita que o direcionamento das raa­zes dessas doenças provavelmente exigira¡ uma abordagem de terapia genanãtica ou transplantes de medula a³ssea para reconstituir o ADA2 em pacientes que não conseguem produzir a enzima.

"Acho que nosso estudo sugere que o tratamento mais simples deve ser buscado para corrigir a desregulação metaba³lica - precisamos reconstituir essa atividade enzima¡tica em particular nos pacientes", diz Sharma.

No futuro, Sharma planeja estudar mais a função ADA2 em células humanas e desenvolver modelos in vivo de deficiência de ADA2. Ela também vaª uma ligação entre a pesquisa da ADA2 e os estudos do COVID-19.

O laboratório de Sharma estãoatualmente estudando como o novo coronava­rus pode infectar células endoteliais do estroma e outras células envolvidas no esta­mulo da resposta imune inata do corpo. Eles esperam lana§ar luz sobre como a patogaªnese viral estãoligada a complicações vasculares e a  Sa­ndrome Inflamata³ria Multissistemica em Criana§as (MIS-C), descrita recentemente, que tem semelhanças com a doença de Kawasaki e o DADA2. Ao rastrear a atividade da ADA2 e os na­veis de nucleosa­deos de purina no sangue de pacientes com COVID-19, o laboratório de Sharma pode ser capaz de ver se o va­rus realmente estãodirecionando o sistema vascular.

"Estamos estudando pacientes com COVID agora para ver se a atividade do ADA2 ou os nucleosa­deos purinos mudam", diz Sharma.