Saúde

Como COVID-19 causa perda de cheiro
Novo estudo constata que células de suporte olfativas, e não neurônios, são vulneráveis ​​a novas infecções por coronavírus
Por Kevin Jiang - 24/07/2020


Elly Johnson / Unsplash

A perda temporária do olfato, ou anosmia, é o principal sintoma neurológico e um dos primeiros e mais comumente relatados indicadores do COVID-19. Estudos sugerem que ela prediz melhor a doença do que outros sintomas conhecidos, como febre e tosse, mas os mecanismos subjacentes à perda do olfato em pacientes com COVID-19 não são claros.

Agora, uma equipe internacional de pesquisadores liderada por neurocientistas da Harvard Medical School identificou os tipos de células olfativas na cavidade nasal superior mais vulneráveis ​​à infecção pelo SARS-CoV-2, o vírus que causa o COVID-19. 

Surpreendentemente, os neurônios sensoriais que detectam e transmitem o olfato ao cérebro não estão entre os tipos de células vulneráveis.

Relatando no Science Advances em 24 de julho, a equipe de pesquisa descobriu que os neurônios sensoriais olfativos não expressam o gene que codifica a proteína do receptor ACE2, que o SARS-CoV-2 usa para entrar nas células humanas. Em vez disso, a ACE2 é expressa em células que fornecem suporte metabólico e estrutural a neurônios sensoriais olfativos, bem como a determinadas populações de células-tronco e células dos vasos sanguíneos.

Os resultados sugerem que a infecção de tipos de células não neuronais pode ser responsável pela anosmia em pacientes com COVID-19 e ajudar a informar os esforços para entender melhor a progressão da doença.

"Nossas descobertas indicam que o novo coronavírus altera o sentido do olfato nos pacientes não infectando diretamente os neurônios, mas afetando a função das células de suporte", disse o autor sênior do estudo Sandeep Robert Datta , professor associado de neurobiologia no Instituto Blavatnik no HMS.

Isso implica que, na maioria dos casos, é improvável que a infecção por SARS-CoV-2 danifique permanentemente os circuitos neurais olfativos e leve a anosmia persistente, acrescentou Datta, uma condição associada a uma variedade de problemas de saúde mental e social, principalmente depressão e ansiedade.

"Eu acho que é uma boa notícia, porque uma vez que a infecção desaparece, os neurônios olfativos parecem não precisar ser substituídos ou reconstruídos do zero", disse ele. "Mas precisamos de mais dados e uma melhor compreensão dos mecanismos subjacentes para confirmar esta conclusão."

A maioria dos pacientes com COVID-19 apresenta algum nível de anosmia, geralmente temporário, de acordo com dados emergentes. Análises de prontuários eletrônicos de saúde indicam que os pacientes com COVID-19 têm 27 vezes mais chances de perda de olfato, mas apenas 2,2 a 2,6 vezes mais com febre, tosse ou dificuldade respiratória, em comparação com pacientes sem COVID-19. 

Alguns estudos sugeriram que a anosmia no COVID-19 difere da anosmia causada por outras infecções virais, inclusive por outros coronavírus.

Por exemplo, pacientes com COVID-19 normalmente recuperam seu olfato ao longo de semanas - muito mais rápido do que os meses que podem levar para se recuperar da anosmia causada por um subconjunto de infecções virais que danificam diretamente os neurônios sensoriais olfativos. Além disso, muitos vírus causam perda temporária de olfato ao desencadear problemas respiratórios superiores, como nariz entupido. Alguns pacientes com COVID-19, no entanto, apresentam anosmia sem obstrução nasal. 

Identificando vulnerabilidade

No presente estudo, Datta e colegas procuraram entender melhor como o sentido do olfato é alterado nos pacientes com COVID-19, identificando os tipos de células mais vulneráveis ​​à infecção por SARS-CoV-2.

Eles começaram analisando os conjuntos de dados existentes de sequenciamento de células únicas que, no total, catalogavam os genes expressos por centenas de milhares de células individuais nas cavidades nasais superiores de humanos, camundongos e primatas não humanos.

A equipe se concentrou no gene ACE2, amplamente encontrado nas células do trato respiratório humano, que codifica a principal proteína receptora que o SARS-CoV-2 tem como alvo para obter entrada nas células humanas. Eles também analisaram outro gene, o TMPRSS2, que codifica uma enzima considerada importante para a entrada do SARS-CoV-2 na célula.

As análises revelaram que tanto o ACE2 como o TMPRSS2 são expressos por células no epitélio olfativo - um tecido especializado no teto da cavidade nasal responsável pela detecção de odores que abriga neurônios sensoriais olfativos e uma variedade de células de suporte. 

Nenhum dos genes, no entanto, foi expresso por neurônios sensoriais olfativos. Por outro lado, esses neurônios expressaram genes associados à capacidade de outros coronavírus entrarem nas células.

Os pesquisadores descobriram que dois tipos de células específicas no epitélio olfativo expressavam ACE2 em níveis semelhantes aos observados nas células do trato respiratório inferior, os alvos mais comuns da SARS-CoV-2, sugerindo uma vulnerabilidade à infecção. 

Eles incluíam células sustentaculares, que envolvem neurônios sensoriais e acredita-se fornecer suporte estrutural e metabólico, e células basais, que agem como células-tronco que regeneram o epitélio olfativo após danos. A presença de proteínas codificadas por ambos os genes nessas células foi confirmada por imunocoloração.

Em experimentos adicionais, os pesquisadores descobriram que as células-tronco do epitélio olfativo expressavam a proteína ACE2 em níveis mais altos após danos induzidos artificialmente, em comparação com as células-tronco em repouso. Isso pode sugerir vulnerabilidade adicional ao SARS-CoV-2, mas ainda não está claro se isso é importante ou não para o curso clínico da anosmia em pacientes com COVID-19, disseram os autores.

Datta e colegas também analisaram a expressão gênica em quase 50.000 células individuais no bulbo olfativo de camundongo, a estrutura no cérebro anterior que recebe sinais de neurônios sensoriais olfativos e é responsável pelo processamento inicial do odor.

Os neurônios no bulbo olfativo não expressaram ECA2. O gene e a proteína associada estavam presentes apenas nas células dos vasos sanguíneos, particularmente pericitos, envolvidos na regulação da pressão arterial, manutenção da barreira hematoencefálica e respostas inflamatórias. Nenhum tipo de célula no bulbo olfativo expressou o TMPRSS2gene.

Pista de perda de cheiro

Juntos, esses dados sugerem que a anosmia relacionada ao COVID-19 pode resultar de uma perda temporária da função das células de suporte no epitélio olfativo, que indiretamente causa alterações nos neurônios sensoriais olfativos, disseram os autores.

"No entanto, ainda não entendemos completamente quais são essas mudanças", disse Datta. "As células sustentaculares foram amplamente ignoradas e parece que precisamos prestar atenção a elas, semelhante à maneira como temos uma crescente apreciação do papel crítico que as células gliais desempenham no cérebro".

As descobertas também oferecem pistas intrigantes sobre questões neurológicas associadas ao COVID-19 . As observações são consistentes com as hipóteses de que o SARS-CoV-2 não infecta diretamente os neurônios, mas pode interferir na função cerebral afetando as células vasculares no sistema nervoso, disseram os autores. Isso requer uma investigação mais aprofundada para verificar, eles acrescentaram. 

Os resultados do estudo agora ajudam a acelerar os esforços para entender melhor a perda de olfato em pacientes com COVID-19, o que por sua vez pode levar a tratamentos para anosmia e ao desenvolvimento de diagnósticos aprimorados de olfato para a doença. 

"Anosmia parece um fenômeno curioso, mas pode ser devastador para a pequena fração de pessoas em que é persistente", disse Datta. "Pode ter sérias consequências psicológicas e pode ser um grande problema de saúde pública se tivermos uma população crescente com perda permanente de olfato".

A equipe também espera que os dados possam ajudar a abrir caminho para perguntas sobre a progressão da doença, como se o nariz age como um reservatório para o SARS-CoV-2. Tais esforços exigirão estudos em instalações que permitam experimentos com coronavírus vivo e análises de dados de autópsia humana, disseram os autores, que ainda são difíceis de encontrar. No entanto, o espírito colaborativo da pesquisa científica da época da pandemia exige otimismo.

"Iniciamos esse trabalho porque meu laboratório tinha alguns conjuntos de dados prontos para analisar quando a pandemia ocorreu e publicamos uma pré-impressão inicial", disse Datta. “O que aconteceu depois disso foi incrível, pesquisadores de todo o mundo se ofereceram para compartilhar e mesclar seus dados conosco em uma espécie de consórcio global improvisado. Essa foi uma conquista colaborativa real. ”

Os co-primeiros autores do estudo são David Brann, Tatsuya Tsukahara e Caleb Weinreb. Autores adicionais incluem Marcela Lipovsek, Koen Van den Berge, Boying Gong, Rebecca Chance, Iain Macaulay, Hsin-jung Chou, Russell Fletcher, Diya Das, Kelly Street, Hector Roux de Bezieux, Yoon-Gi Choi, Davide Risso, Sandrine Dudoit, Elizabeth Purdom, Jonathan Mill, Ralph Abi Hachem, Hiroaki Matsunami, Darren Logan, Bradley Goldstein, Matthew Grubb e John Ngai.-

O estudo foi apoiado por doações dos Institutos Nacionais de Saúde (doações RO11DC016222 e U19 NS112953) e pela Simons Collaboration on the Global Brain. Informações adicionais sobre financiamento podem ser encontradas no texto completo do artigo. DOI: 10.1126 / sciadv.abc1564.

 

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