Pacientes que sofrem de trombose, embolia pulmonar ou derrame são geralmente administrados medicamentos que ajudam o fluxo sangua­neo mais suavemente. Os anticoagulantes, ou "anticoagulantes", como são conhecidos popularmente, podem impedir a formação ou o aumento de coa¡gulos sangua­neos e, portanto, podem ajudar na recuperação de defeitos carda­acos ou evitar outras complicações.

Mas háum problema: os afinadores de sangue funcionam bloqueando enzimas que ajudam a parar o sangramento após uma lesão. Por esse motivo, praticamente todos os diluentes de sangue disponí­veis hoje em dia podem levar a sangramentos graves e atéfatais após uma lesão.

O problema permaneceu sem solução atéalguns anos atrás, quando os pesquisadores conduziram um estudo de camundongos geneticamente modificados para serem deficientes em uma enzima que normalmente ajuda a coagular o sangue. A enzima échamada fator de coagulação XII (FXII), e os camundongos sem a enzima tiveram um risco altamente reduzido de trombose sem efeitos colaterais sanga¼a­neos. A descoberta desencadeou uma corrida por inibidores de FXII.

O Laborata³rio de Protea­nas e Pepta­deos Terapaªuticos do Professor Christian Heinis da EPFL desenvolveu o primeiro inibidor sintanãtico do FXII. O inibidor possui alta potaªncia, alta seletividade e éaltamente esta¡vel, com uma meia-vida plasma¡tica superior a 120 horas. Publicado na Nature Communications , o estudo éo resultado de uma extensa colaboração com outros três laboratórios na Sua­a§a e nos EUA.

"O inibidor de FXII éuma variação de um pepta­deo ca­clico que identificamos em um conjunto de mais de um bilha£o de pepta­deos diferentes, usando uma técnica chamada exibição de fagos", diz Heinis. Os pesquisadores então melhoraram o inibidor, substituindo meticulosamente vários de seus aminoa¡cidos naturais por sintanãticos. "Esta não foi uma tarefa rápida; foram necessa¡rios mais de seis anos e duas gerações de estudantes de doutorado e pa³s-doutorados".

Com um potente inibidor de FXII em ma£os, o grupo de Heinis queria avalia¡-lo em modelos reais de doena§as. Para fazer isso, eles se uniram a especialistas em modelagem de sangue e doenças no Hospital Universita¡rio de Berna (Inselspital) e na Universidade de Berna.

Trabalhando com o grupo da professora Anne Angellillo-Scherrer (Inselspital), eles mostraram que o inibidor bloqueia eficientemente a coagulação em um modelo de trombose sem aumentar o risco de sangramento. Em seguida, eles avaliaram as propriedades farmacocinanãticas do inibidor com o grupo do professor Robert Rieben (Universidade de Berna). "Nossa colaboração descobriu que épossí­vel obter uma anticoagulação sem sangramentos com um inibidor sintanãtico", diz Heinis.

"O novo inibidor FXII éum candidato promissor para thromboprotection segura nos pulmaµes artificiais, que são usados para preencher o tempo entre pulma£o fracasso e transplante de pulma£o", diz Heinis. "Nesses dispositivos, o contato de protea­nas do sangue comsuperfÍcies artificiais, como a membrana do oxigenador ou tubo, pode causar coagulação do sangue". Conhecida como 'ativação por contato', isso pode levar a complicações graves ou atéa morte e limita o uso de pulmaµes artificiais por mais de alguns dias ou semanas.

Para testar a eficácia do inibidor de FXII em pulmaµes artificiais, o grupo de Heinis procurou o professor Keith Cook na Universidade Carnegie Mellon (EUA), especialista em engenharia de sistemas de pulma£o artificial. O grupo de Cook testou o inibidor em um modelo artificial de pulma£o e descobriu que ele reduzia eficientemente a coagulação do sangue, tudo sem efeitos colaterais hemorra¡gicos .

O aºnico problema éque o inibidor tem um tempo de retenção relativamente curto no corpo: émuito pequeno e os rins o filtrariam. No contexto de pulmaµes artificiais, isso significaria infusão constante, pois suprimir a coagulação do sangue por vários dias, semanas ou meses requer um longo tempo de circulação.

Mas Heinis estãootimista: "Estamos resolvendo isso - atualmente estamos criando variantes do inibidor de FXII com um tempo de retenção mais longo".