Saúde

Cientistas desenvolvem sangue mais fino sintético que não causa efeitos colaterais sanguíneos
A pesquisa o primeiro inibidor sintético do FXII. O inibidor possui alta potência, alta seletividade e é altamente estável, com uma meia-vida plasmática superior a 120 horas.
Por Ecole Polytechnique Federale de Lausanne - 04/08/2020


Domínio público

Pacientes que sofrem de trombose, embolia pulmonar ou derrame são geralmente administrados medicamentos que ajudam o fluxo sanguíneo mais suavemente. Os anticoagulantes, ou "anticoagulantes", como são conhecidos popularmente, podem impedir a formação ou o aumento de coágulos sanguíneos e, portanto, podem ajudar na recuperação de defeitos cardíacos ou evitar outras complicações.

Mas há um problema: os afinadores de sangue funcionam bloqueando enzimas que ajudam a parar o sangramento após uma lesão. Por esse motivo, praticamente todos os diluentes de sangue disponíveis hoje em dia podem levar a sangramentos graves e até fatais após uma lesão.

O problema permaneceu sem solução até alguns anos atrás, quando os pesquisadores conduziram um estudo de camundongos geneticamente modificados para serem deficientes em uma enzima que normalmente ajuda a coagular o sangue. A enzima é chamada fator de coagulação XII (FXII), e os camundongos sem a enzima tiveram um risco altamente reduzido de trombose sem efeitos colaterais sangüíneos. A descoberta desencadeou uma corrida por inibidores de FXII.

O Laboratório de Proteínas e Peptídeos Terapêuticos do Professor Christian Heinis da EPFL desenvolveu o primeiro inibidor sintético do FXII. O inibidor possui alta potência, alta seletividade e é altamente estável, com uma meia-vida plasmática superior a 120 horas. Publicado na Nature Communications , o estudo é o resultado de uma extensa colaboração com outros três laboratórios na Suíça e nos EUA.

"O inibidor de FXII é uma variação de um peptídeo cíclico que identificamos em um conjunto de mais de um bilhão de peptídeos diferentes, usando uma técnica chamada exibição de fagos", diz Heinis. Os pesquisadores então melhoraram o inibidor, substituindo meticulosamente vários de seus aminoácidos naturais por sintéticos. "Esta não foi uma tarefa rápida; foram necessários mais de seis anos e duas gerações de estudantes de doutorado e pós-doutorados".

Com um potente inibidor de FXII em mãos, o grupo de Heinis queria avaliá-lo em modelos reais de doenças. Para fazer isso, eles se uniram a especialistas em modelagem de sangue e doenças no Hospital Universitário de Berna (Inselspital) e na Universidade de Berna.

Trabalhando com o grupo da professora Anne Angellillo-Scherrer (Inselspital), eles mostraram que o inibidor bloqueia eficientemente a coagulação em um modelo de trombose sem aumentar o risco de sangramento. Em seguida, eles avaliaram as propriedades farmacocinéticas do inibidor com o grupo do professor Robert Rieben (Universidade de Berna). "Nossa colaboração descobriu que é possível obter uma anticoagulação sem sangramentos com um inibidor sintético", diz Heinis.

Pulmões artificiais

"O novo inibidor FXII é um candidato promissor para thromboprotection segura nos pulmões artificiais, que são usados para preencher o tempo entre pulmão fracasso e transplante de pulmão", diz Heinis. "Nesses dispositivos, o contato de proteínas do sangue com superfícies artificiais, como a membrana do oxigenador ou tubo, pode causar coagulação do sangue". Conhecida como 'ativação por contato', isso pode levar a complicações graves ou até a morte e limita o uso de pulmões artificiais por mais de alguns dias ou semanas.

Para testar a eficácia do inibidor de FXII em pulmões artificiais, o grupo de Heinis procurou o professor Keith Cook na Universidade Carnegie Mellon (EUA), especialista em engenharia de sistemas de pulmão artificial. O grupo de Cook testou o inibidor em um modelo artificial de pulmão e descobriu que ele reduzia eficientemente a coagulação do sangue, tudo sem efeitos colaterais hemorrágicos .

O único problema é que o inibidor tem um tempo de retenção relativamente curto no corpo: é muito pequeno e os rins o filtrariam. No contexto de pulmões artificiais, isso significaria infusão constante, pois suprimir a coagulação do sangue por vários dias, semanas ou meses requer um longo tempo de circulação.

Mas Heinis está otimista: "Estamos resolvendo isso - atualmente estamos criando variantes do inibidor de FXII com um tempo de retenção mais longo".

 

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