Saúde

Estruturas de DNA de quatro cadeias encontradas para desempenhar um papel no câncer de mama
Quatro estruturas de DNA em cadeia - conhecidas como G-quadruplexos - demonstraram desempenhar um papel em certos tipos de câncer de mama pela primeira vez, fornecendo um potencial novo alvo para a medicina personalizada, afirmam cientistas
Por Craig Brierley - 04/08/2020


Estrutura cristalina de quadruplexos paralelos do DNA telomérico humano. A fita de DNA (azul) circunda as bases que se acumulam no centro em torno de três íons metálicos coordenados (verde)
Crédito: Thomas Splettstoesser

"Todos nós estamos familiarizados com a ideia da estrutura dupla hélice do DNA, mas na última década tornou-se cada vez mais claro que o DNA também pode existir em estruturas de quatro fios e que estes desempenham um papel importante na biologia humana"

Shankar Balasubramanian

Em 1953, os pesquisadores de Cambridge Francis Crick e James Watson foram co-autores de um estudo publicado na revista Nature, que mostrou que o DNA em nossas células tem uma estrutura entrelaçada de 'dupla hélice'. Sessenta anos depois, uma equipe liderada pelo professor Sir Shankar Balasubramanian e pelo professor Steve Jackson, também em Cambridge, descobriu que uma configuração incomum de DNA de quatro vertentes pode ocorrer no genoma humano nas células vivas.

Essas estruturas se formam em regiões do DNA que são ricas em um de seus blocos de construção, a guanina (G), quando uma única fita do DNA de fita dupla se solta e se dobra novamente, formando um 'cabo' de quatro genoma. Como resultado, essas estruturas são chamadas de G-quadruplexos.

O professor Balasubramanian e seus colegas já desenvolveram tecnologias e abordagens de sequenciamento capazes de detectar quadruplexos G no DNA e na cromatina (uma substância composta de DNA e proteínas). Eles já haviam mostrado que os quadrúplexes-G desempenham um papel na transcrição, um passo fundamental na leitura do código genético e na criação de proteínas a partir do DNA. Crucialmente, o trabalho deles também mostrou que os quadruplexos G têm maior probabilidade de ocorrer em genes de células que se dividem rapidamente, como as células cancerígenas.

Agora, pela primeira vez, a equipe descobriu onde os G-quadruplexos se formam nos tecidos tumorais preservados / biópsias de câncer de mama. Detalhes de seu estudo foram publicados hoje na revista Nature Genetics .

A equipe de Cambridge, liderada pelo professor Balasubramanian e pelo professor Caldas, usou sua tecnologia de seqüenciamento quantitativo para estudar estruturas de DNA do G-quadruplex em 22 tumores modelo. Esses modelos foram gerados por biópsias de pacientes do Hospital Addenbrooke, Hospital NHS Foundation Trust da Universidade de Cambridge, depois transplantando e aumentando os tumores em camundongos.

Durante o processo de replicação do DNA e divisão celular que ocorre no câncer, grandes regiões do genoma podem ser duplicadas erroneamente várias vezes, levando às chamadas aberrações de número de cópias (CNAs). Os pesquisadores descobriram que os G-quadruplexes são predominantes nesses CNAs, particularmente nos genes e regiões genéticas que desempenham um papel ativo na transcrição e, portanto, no crescimento do tumor.  

O professor Balasubramanian disse: “Todos nós estamos familiarizados com a ideia da estrutura dupla hélice do DNA, mas na última década tornou-se cada vez mais claro que o DNA também pode existir em estruturas de quatro fios e que elas desempenham um papel importante na biologia humana. Eles são encontrados em níveis particularmente altos em células que se dividem rapidamente, como as células cancerígenas. Este estudo é a primeira vez que os encontramos em células de câncer de mama. ”

"A abundância e localização dos quadrúplexes G nessas biópsias nos dá uma pista de sua importância na biologia do câncer e da heterogeneidade desses cânceres de mama", acrescentou o Dr. Robert Hänsel-Hertsch, que agora está no Centro de Medicina Molecular de Colônia da Universidade de Colônia, e é o primeiro autor da publicação.

"Importante, destaca outro ponto fraco potencial que podemos usar contra o tumor da mama para desenvolver melhores tratamentos para nossos pacientes".

Pensa-se que existam pelo menos 11 subtipos de câncer de mama, e a equipe descobriu que cada um tem um padrão diferente - ou 'paisagem' - de quadruplexos G, que é exclusivo dos programas de transcrição que direcionam esse subtipo específico.

O professor Carlos Caldas, do Instituto de Pesquisa do Câncer de Cambridge, disse: “Embora muitas vezes pensemos no câncer de mama como uma doença, na verdade existem pelo menos 11 subtipos conhecidos, cada um dos quais pode responder de diferentes maneiras a diferentes medicamentos.

“Identificar o padrão particular de um quadruplex de G de um tumor pode nos ajudar a identificar o subtipo de câncer de mama de uma mulher, permitindo-lhe oferecer a ela um tratamento mais personalizado e direcionado.”

Ao direcionar os G-quadruplexos com moléculas sintéticas, pode ser possível impedir que as células replicem seu DNA e, assim, bloquear a divisão celular, interrompendo a proliferação celular descontrolada na raiz do câncer. A equipe identificou duas dessas moléculas - uma conhecida como piridostatina e um segundo composto, o CX-5461, que já havia sido testado em um estudo de fase I contra o câncer de mama com deficiência de BRCA2.

A pesquisa foi financiada pela Cancer Research UK.

 

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