Em 1953, os pesquisadores de Cambridge Francis Crick e James Watson foram co-autores de um estudo publicado na revista Nature, que mostrou que o DNA em nossas células tem uma estrutura entrelaa§ada de 'dupla hanãlice'. Sessenta anos depois, uma equipe liderada pelo professor Sir Shankar Balasubramanian e pelo professor Steve Jackson, também em Cambridge, descobriu que uma configuração incomum de DNA de quatro vertentes pode ocorrer no genoma humano nas células vivas.

Essas estruturas se formam em regiaµes do DNA que são ricas em um de seus blocos de construção, a guanina (G), quando uma única fita do DNA de fita dupla se solta e se dobra novamente, formando um 'cabo' de quatro genoma. Como resultado, essas estruturas são chamadas de G-quadruplexos.

O professor Balasubramanian e seus colegas já desenvolveram tecnologias e abordagens de sequenciamento capazes de detectar quadruplexos G no DNA e na cromatina (uma substância composta de DNA e protea­nas). Eles já haviam mostrado que os quadraºplexes-G desempenham um papel na transcrição, um passo fundamental na leitura do ca³digo genanãtico e na criação de protea­nas a partir do DNA. Crucialmente, o trabalho deles também mostrou que os quadruplexos G tem maior probabilidade de ocorrer em genes de células que se dividem rapidamente, como as células cancera­genas.

Agora, pela primeira vez, a equipe descobriu onde os G-quadruplexos se formam nos tecidos tumorais preservados / bia³psias de câncer de mama. Detalhes de seu estudo foram publicados hoje na revista Nature Genetics .

A equipe de Cambridge, liderada pelo professor Balasubramanian e pelo professor Caldas, usou sua tecnologia de seqa¼enciamento quantitativo para estudar estruturas de DNA do G-quadruplex em 22 tumores modelo. Esses modelos foram gerados por bia³psias de pacientes do Hospital Addenbrooke, Hospital NHS Foundation Trust da Universidade de Cambridge, depois transplantando e aumentando os tumores em camundongos.

Durante o processo de replicação do DNA e divisão celular que ocorre no ca¢ncer, grandes regiaµes do genoma podem ser duplicadas erroneamente várias vezes, levando a s chamadas aberrações de número de ca³pias (CNAs). Os pesquisadores descobriram que os G-quadruplexes são predominantes nesses CNAs, particularmente nos genes e regiaµes genanãticas que desempenham um papel ativo na transcrição e, portanto, no crescimento do tumor.  

O professor Balasubramanian disse: “Todos nosestamos familiarizados com a ideia da estrutura dupla hanãlice do DNA, mas na última década tornou-se cada vez mais claro que o DNA também pode existir em estruturas de quatro fios e que elas desempenham um papel importante na biologia humana. Eles são encontrados em na­veis particularmente altos em células que se dividem rapidamente, como as células cancera­genas. Este estudo éa primeira vez que os encontramos em células de câncer de mama. ”

"A abunda¢ncia e localização dos quadraºplexes G nessas bia³psias nos da¡ uma pista de sua importa¢ncia na biologia do câncer e da heterogeneidade desses ca¢nceres de mama", acrescentou o Dr. Robert Ha¤nsel-Hertsch, que agora estãono Centro de Medicina Molecular de Cola´nia da Universidade de Cola´nia, e éo primeiro autor da publicação.

"Importante, destaca outro ponto fraco potencial que podemos usar contra o tumor da mama para desenvolver melhores tratamentos para nossos pacientes".

Pensa-se que existam pelo menos 11 subtipos de câncer de mama, e a equipe descobriu que cada um tem um padrãodiferente - ou 'paisagem' - de quadruplexos G, que éexclusivo dos programas de transcrição que direcionam esse subtipo especa­fico.

O professor Carlos Caldas, do Instituto de Pesquisa do Ca¢ncer de Cambridge, disse: “Embora muitas vezes pensemos no câncer de mama como uma doena§a, na verdade existem pelo menos 11 subtipos conhecidos, cada um dos quais pode responder de diferentes maneiras a diferentes medicamentos.

“Identificar o padrãoparticular de um quadruplex de G de um tumor pode nos ajudar a identificar o subtipo de câncer de mama de uma mulher, permitindo-lhe oferecer a ela um tratamento mais personalizado e direcionado.”

Ao direcionar os G-quadruplexos com moléculas sintanãticas, pode ser possí­vel impedir que as células replicem seu DNA e, assim, bloquear a divisão celular, interrompendo a proliferação celular descontrolada na raiz do ca¢ncer. A equipe identificou duas dessas moléculas - uma conhecida como piridostatina e um segundo composto, o CX-5461, que já havia sido testado em um estudo de fase I contra o câncer de mama com deficiência de BRCA2.