Pesquisadores da Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilva¢nia identificaram agora uma protea­na chamada histona desacetilase 3 (HDAC3) como orquestradora da resposta inflamata³ria do sistema imunológico a  infecção. Usando células especialmente cultivadas e modelos de pequenos animais, HDAC3 foi encontrado para estar diretamente envolvido na produção de agentes que ajudam a matar patógenos prejudiciais, bem como na restauração da homeostase, o estado de equila­brio do corpo. Este trabalho, publicado na Nature , mostra que alguns dos manãtodos testados para combater o câncer e a inflamação prejudicial, como a sepse, que tem como alvo moléculas como o HDAC3, podem na verdade ter consequaªncias indesejadas e mortais.

"Nosso trabalho mostra que HDAC3 éa chave para a resposta imune inata devido ao yin e yang de suas responsabilidades - tanto desencadear quanto reduzir a inflamação", disse o autor saªnior Mitchell A. Lazar, MD, PhD , diretor do Institute for Diabetes, Obesity e Metabolismo (IDOM). “Agora que entendemos isso, estãomuito mais claro o que precisa ser direcionado quando os medicamentos são testados e usados ​​para combater a inflamação potencialmente mortal.”

A inflamação éum mecanismo de defesa altamente complexo empregado pelo sistema imunológico inato, o que significa que éalgo com que alguém nasce e não éadquirido posteriormente como outras partes do sistema imunológico. Embora a inflamação seja famosa pelo aparecimento de inchaa§o, também inclui alterações no fluxo sangua­neo e na permeabilidade dos vasos sangua­neos e a migração de gla³bulos brancos. Quando bem orquestrada, a resposta inflamata³ria deve localizar e eliminar o perigo de maneira rápida e precisa, antes de ceder aos processos antiinflamata³rios que ajudam na remoção dos tecidos danificados para que o corpo possa comea§ar a se curar e se reparar.

No entanto, a resposta a  inflamação do corpo também pode danifica¡-lo. Portanto, quando esse aumento e diminuição dos fatores inflamata³rios não são controlados, doenças como ca¢ncer, doenças carda­acas, diabetes e atémesmo COVID-19 podem ser desenvolvidas. Muita inflamação pode causar coisas como choque sanãptico, que causa falhas em vários órgãos do corpo devido a uma "tempestade de citocinas" descontrolada, um fena´meno também amplamente relatado em pacientes infectados com COVID-19.

Assim, a descoberta de HDAC3 como um orquestrador inflamata³rio tem implicações generalizadas. No estudo, os pesquisadores usaram várias tecnologias gena´micas avana§adas para isolar e localizar HDAC3. Essa protea­na funciona principalmente como uma enzima, que éum catalisador que provoca diferentes reações no corpo. A equipe foi capaz de descobrir o mecanismo pelo qual ele alterna entre seus diferentes estados enzima¡ticos, uma habilidade que permite ativar e reprimir a resposta a  inflamação, um tipo de existaªncia yin e yang.

Para testar o que a enzima fazia na prática , os pesquisadores observaram como os modelos de camundongos responderam a uma toxina de três maneiras diferentes. Primeiro, eles examinaram modelos sem HDAC3 em seus macra³fagos, as células que o sistema imunológico usa para destruir presena§as prejudiciais dentro do corpo. La¡, altos na­veis de proteção contra a toxina infecciosa foram observados. Em diferentes modelos, quando HDAC3 estava presente e permitia operar suas funções enzima¡ticas ta­picas, havia proteção moderada e mortalidade que se alinhava com o que era esperado quando esse tipo de toxina estava presente. Mas no terceiro modelo, quando as atividades enzima¡ticas de HDAC3 foram totalmente bloqueadas, substituindo-a por uma forma mutante dela mesma, a letalidade atingiu o teto e a sepse se instalou.

“Na³s mostramos que são as funções não enzima¡ticas do HDAC3, anteriormente subestimadas, que são responsa¡veis ​​pela produção da tempestade de citocinas e aumento da letalidade”, disse o principal autor do estudo, Hoang CB Nguyen , um estudante de MD / PhD no Lazar Lab na Perelman School of Medicine.   “As funções enzima¡ticas de HDAC3, por outro lado, realmente ajudam a 'extinguir' as funções não enzima¡ticas. Quando as funções não enzima¡ticas existem isoladamente, édesmarcado e prejudicial. ”

a‰ importante observar que tudo isso se aplica apenas a HDAC3 em macra³fagos. Embora a falta de moléculas HDAC3 nessas células do sistema imunológico produzisse o melhor resultado, os esforços para removê-las totalmente do corpo humano podem ser desastrosos, pois ajuda a formar as células de que o corpo precisa para viver.

No futuro, os pesquisadores esperam que seu trabalho informe o trabalho que estãosendo feito nonívelfarmacaªutico. Houve um foco nos inibidores de HDAC como um manãtodo para combater o câncer e a inflamação.

“Ha¡ décadas éuma tradição direcionar as funções enzima¡ticas das moléculas de HDAC, mas queremos chamar a atenção para as funções não enzima¡ticas que deveriam ser direcionadas”, disse Nguyen. “Nas palavras do pra³prio Confaºcio, que introduziu o sistema de filosofia Yin e Yang, 'Nãouse um canha£o para matar um mosquito', pois isso pode fazer mais mal do que bem.”

Atualmente, os resultados deste estudo também podem ter algumas implicações para o tratamento de COVID-19, uma vez que alguns dos pacientes com ele parecem sofrer de condições sanãpticas.

“A toxina usada neste estudo produz uma 'tempestade de citocinas' inflamata³ria, muito semelhante ao que foi visto em infecções graves por COVID-19”, disse Lazar. “Se uma tempestade de citocinas humanas écomo o camundongo, nossa pesquisa sugere que alvejar a protea­na HDAC3 em vez de sua atividade enzima¡tica pode mitigar a letalidade do va­rus.”

Os coautores do estudo incluem Marine Adlanmerini e Amy K. Hauck, ambos da Universidade da Pensilva¢nia.

O financiamento para o estudo foi fornecido pelo Instituto Nacional de Diabetes e Doena§as Digestivas e Renais (R37-DK43806) e pela Fundação JPB.