A quimiogenanãtica éuma área relativamente nova da Neurociênciaque explora o uso de receptores derivados sinteticamente e ligantes seletivos para ativar ou desativar temporariamente áreas especa­ficas do cérebro. Esses receptores também são conhecidos como DREADDs (Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs). Os DREADDs são agora amplamente usados ​​na Neurociênciae na biologia para modificar temporariamente a atividade neural e o comportamento.

Atéagora, o atuador quimiogenanãtico mais comumente usado nas implementações de DREADD éo N-a³xido de clozapina (CNO). Embora a s vezes tenha se mostrado valioso em estudos neurocienta­ficos, este atuador tem uma sanãrie de desvantagens e limitações, incluindo uma ação lenta e possa­veis efeitos colaterais associados ao seu metabolismo reverso em clozapina, um atuador diferente que foi descoberto por apresentar grande desvio do alvo efeitos.

Com isso em mente, pesquisadores do Instituto Nacional de Ciências Radiola³gicas do Japa£o e da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill introduziram recentemente a descloroclozapina (DCZ), um novo atuador quimiogenanãtico que atua rapidamente e éseletivo, de alta afinidade, metabolicamente esta¡vel e cerebral -penetra¡vel. Este novo atuador, apresentado em um artigo publicado na Nature Neuroscience , poderia eventualmente ser usado para induzir rapidamentemudanças reversa­veis na memória de trabalho e no comportamento de animais e potencialmente atémesmo de humanos.

"Na³s investigamos a seletividade, bem como a rapidez da ação do DCZ", disse Takafumi Minamimoto, um dos pesquisadores que liderou o estudo, ao MedicalXpress. "Primeiro injetamos DCZ radiomarcado em animais que expressam DREADDs localmente dentro do cérebro e os escaneamos com tomografia por emissão de pa³sitrons (PET)."

Minamimoto e seus colegas testaram o atuador quimiogenanãtico que projetaram em ratos e macacos. Eles registraram a atividade neural dos animais após as injeções de DCZ usando duas técnicas: imagem de ca¡lcio de dois fa³tons para camundongos e eletrofisiologia para macacos.

A DCZ injetada penetrou rapidamente no cérebro dos animais, ligando-se seletivamente e ocupando DREADDs. Além disso, os pesquisadores descobriram que a injeção sistemica de doses muito baixas de DCZ aumentou a atividade dos neura´nios que expressam DREADDs excitata³rios em minutos, o que nunca foi alcana§ado usando atuadores quimiogenanãticos previamente projetados, como o CNO.

"A excitabilidade induzida por DCZ foi muito maior do que aquelas induzidas por uma dose 100 vezes alta de atuadores DREADD anteriores, como CNO", disse Minamimoto. "Tambanãm mostramos modificação comportamental em macacos com DCZ. Os macacos que expressam DREADDs inibitórios no cortex pré-frontal [exibiram] memória de trabalho prejudicada todas as vezes após a injeção de DCZ. Importante, não encontramos ação fora do alvo, o que significa que nenhuma modulação neuronal / comportamental foi encontrado para tecidos / animais sem receptor DREADD. "

O estudo recente realizado por Minamimoto e seus colegas pode ter uma ampla gama de implicações para as aplicações quimiogenanãticas. Na verdade, o atuador quimiogenanãtico que eles projetaram supera a maioria das limitações do CNO, agindo de forma rápida, seletiva e eficaz, sem efeitos fora do alvo.

"Acreditamos que todos os usuários do DREADDs recebera£o grandes benefa­cios do DCZ com maior confiabilidade, ou seja, removendo as preocupações sobre possa­veis respostas fora do alvo", disse Minamimoto. "Junto com a capacidade de monitoramento não invasivo da expressão de DREADDs usando imagens PET, o DCZ fornece uma plataforma superior para a modulação neuronal rápida e confia¡vel, ligando o papel causal dos circuitos neurais aos resultados cognitivos e comportamentais."

Devido a  sua confiabilidade e efica¡cia, o DCZ podera¡ em breve se tornar amplamente utilizado para conduzir intervenções quimiogenanãticas reversa­veis. Além de ser altamente confia¡vel e eficaz, o novo atuador tem grande potencial translacional, o que significa que pode ter uma ampla gama de possibilidades de uso. Por exemplo, pode ser usado para controlar a atividade neuronal de pacientes que sofrem de epilepsia com procedimentos minimamente invasivos.

Em seus pra³ximos estudos, Minamimoto e seus colegas gostariam de tentar usar o sistema DREADD / DCZ explorado em seu artigo recente para modificar circuitos cerebrais específicos e populações neuronais geneticamente definidas em macacos.

"Planejamos ajustar o sistema DREADD / DCZ para uma modulação mais especa­fica da função cerebral em macacos", disse Minamimoto. "Por exemplo, a visualização da expressão de DREADD no terminal de axa´nio combinada com a aplicação de droga local permitira¡ o controle de um circuito neural especa­fico. Outro exemplo éa expressão especa­fica do tipo de canãlula (por exemplo, glutamatanãrgica, dopaminanãrgica ou etc.) e controle pelo sistema DREADD. "