Um estudo internacional com a participação de pesquisadores da USP trouxe novas informações sobre uma protea­na de grande interesse para a produção de medicamentos. Os cientistas conseguiram determinar com precisão a estrutura de uma parte da protea­na conhecida como GPCR, que faz a sinalização entre o interior da canãlula e o meio externo, sendo essencial para que os fa¡rmacos fazm efeito no organismo. A descoberta contribuira¡ para o desenvolvimento de novos medicamentos com a GPCR, que já éutilizada em 30% dos fa¡rmacos comercializados nos Estados Unidos.

O estudo édescrito em artigo publicado na revista Science Advances, em 14 de agosto. “As células do corpo humano são envoltas por uma barreira física, a membrana plasma¡tica. Nessa membrana existem várias protea­nas que fazem a comunicação do que estãodentro com o que estãofora da canãlula, entre elas as GPCR”, conta ao Jornal da USP o professor Anta´nio Joséda Costa Filho, da Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras e Ribeira£o Preto (FFCLRP) da USP, que participou da pesquisa. “Elas são protea­nas grandes e cada uma tem uma parte apontada para dentro da canãlula e parte para fora. A parte que fica do lado de fora funciona como uma espanãcie de sensor, recebendo sinais extra-celulares que fazem a canãlula entrar em atividade.”

Existem várias fama­lias de GPCR, com diversas funções, como detectar horma´nios, moléculas que são sensa­veis a luz e neurotransmissores. “No estudo foi analisado um tipo de protea­na que se liga a um neurotransmissor, que éa neurotensina”, explica o professor. “Quando a neurotensina chega do lado de fora da canãlula, o receptor se liga a ela, fazendo com que a protea­na mude sua estrutura e disparando uma sanãrie de vias de sinalização que va£o apontar a canãlula qual resposta deve ser dada ao mundo exterior.”

De acordo com o professor da FFCLRP, cerca de 30% dos fa¡rmacos aprovados pelo FDA (órgão do governo dos Estados Unidos responsável pela vigila¢ncia de alimentos e medicamentos) tem como alvo algum tipo de GPCR. “Se vocêquer fazer a canãlula desempenhar alguma função, ou desligar algo, uma boa maneira éarrumar um modo de fazer com que essas moléculas que carregam informação do lado de fora liguem ou desliguem a canãlula”, aponta. “Por isso a indústria farmacaªutica tem interesse em estudar essas fama­lias de protea­nas.”

A pesquisa se concentrou em uma parte da protea­na que fica no interior das células, a hanãlice 8. “A ideia éobter mais informações de como se organiza essa parte, e quais são asmudanças que acontecem quando a protea­na faz uma ligação. Por serem protea­nas grandes e de membrana, as GPCR são de difa­cil preparação para estudos experimentais em geral, dentre eles aqueles que visam a determinação de sua estrutura tridimensional com manãtodos de biologia estrutural”, afirma Silva Filho. “Em geral, os cientistas fazem mutações na protea­na ou agregam outras moléculas para tornar a estrutura mais esta¡vel e permitir as análises.”

O grupo de pesquisadores queria trabalhar com uma protea­na cuja estrutura fosse a mais próxima possí­vel de seu estado natural, sem alterações. “Foi criado um protocolo para produzir a estrutura inteira do receptor de neurotensina, dispensando as modificações químicas”, destaca o professor. “Isso foi necessa¡rio porque nas protea­nas modificadas a hanãlice 8 não aparece ou apresenta uma informação amba­gua sobre sua estrutura.”

Por meio de manãtodos biofa­sicos (ressonância paramagnanãtica eletra´nica, uma técnica que utiliza micro-ondas para analisar a estrutura de materiais, e dicroa­smo circular) e de simulações computações de dina¢mica molecular, os cientistas conseguiram determinar com precisão a estrutura da hanãlice 8. “O estudo verificou que quando uma molanãcula que imita a neurotensina écolocada em contato com a protea­na, essa hanãlice fica ainda mais estruturada”, diz Costa Filho. “Tambanãm foi descoberto que a estruturação da hanãlice 8 éinfluenciada pelas moléculas de gordura (fosfolipa­deos) existentes na membrana celular. Anteriormente se imaginava que essas moléculas simplesmente formavam uma barreira física.”

Segundo o professor da FFCLRP, o estudo contribuiu com informações sobre uma parte menos conhecida de uma protea­na de grande interesse farmacola³gico.

A pesquisa édescrita no artigo Conformational dynamics of a G protein–coupled receptor helix 8 in lipid membranes, publicado em 14 de agosto na revista Science Advances.

A pesquisa com a GPCR foi coordenada pelo professor Anthony Watts, da Universidade de Oxford (Reino Unido). Uma doutoranda do Instituto de Fa­sica de Sa£o Carlos (IFSC), Patra­cia Kumagai, orientada pelo professor Costa Filho, fez um esta¡gio-sandua­che em Oxford, e depois se juntou ao projeto. Os pesquisadores da FFCLRP contribua­ram com os experimentos de ressonância paramagnanãtica eletra´nica. Atualmente, Patra­cia faz parte da equipe técnica da empresa de biotecnologia sediada em Valinhos (interior de Sa£o Paulo).