Aparecendo pela primeira vez no final de 2019 na cidade de Wuhan, China, o va­rus SARS-CoV-2 continua a causar doenças e mortes em todo o mundo. Pesquisadores e cientistas tem procurado várias soluções para tratar COVID-19, incluindo o reaproveitamento de drogas farmacaªuticas aprovadas. Esta pesquisa aponta para opções de tratamento muito promissoras.

Uma equipe de pesquisadores da Pritzker School of Molecular Engineering (PME) da University of Chicago usou simulações de computador de última geração para identificar uma droga preexistente que poderia acelerar uma solução para essa pandemia mundial.

Suas descobertas aparecem no artigo "Caracterização molecular da atividade de ligação de Ebselen a  protease principal 4 da SARS-CoV-2", que foi publicado em 14 de agosto na revista Science Advances .

No ini­cio de fevereiro, preocupado com o rápido progresso da pandemia, o professor Juan de Pablo e seus alunos usaram sua experiência em modelagem molecular para ajudar a encontrar um tratamento contra a doena§a. Eles não foram os aºnicos. Outros grupos ao redor do mundo estavam comea§ando a usar supercomputadores para examinar rapidamente milhares de compostos existentes para uso potencial contra o va­rus SARS-CoV-2.

“Em virtude do grande número de compostos considerados nas telas de alto rendimento, esses ca¡lculos devem necessariamente envolver uma sanãrie de simplificações, e os resultados devem ser avaliados por meio de experimentos e ca¡lculos mais apurados”, explicou de Pablo.

Os pesquisadores primeiro se concentraram em encontrar um ponto fraco no va­rus. Eles escolheram sua protease principal: Mpro. Mpro éuma enzima chave do coronava­rus que desempenha um papel central no ciclo de vida do va­rus. Ele facilita a capacidade do va­rus de transcrever seu RNA e replicar seu genoma dentro da canãlula hospedeira.

Um medicamento farmacaªutico que se mostra promissor como arma contra o Mpro éo Ebselen. Ebselen éum composto qua­mico com propriedades antivirais, antiinflamata³rias, antioxidantes, bactericidas e de proteção celular. Ebselen éusado para tratar várias doena§as, incluindo transtornos bipolares e perda auditiva. Em combinação com a prata, Ebselen trata cinco bactanãrias Gram-negativas resistentes a antibia³ticos clinicamente difa­ceis de tratar. Va¡rios ensaios clínicos comprovaram sua segurança para uso em humanos.

de Pablo e seus alunos começam a desenvolver modelos detalhados da enzima e da droga. Usando esses modelos e simulações sofisticadas de supercomputador, eles descobriram que a pequena molanãcula de Ebselen écapaz de diminuir a atividade de Mpro de duas maneiras diferentes.

"Além de se ligar ao sa­tio catala­tico da enzima, o Ebselen também se liga fortemente a um sa­tio distante, o que interfere na função catala­tica da enzima ao contar com um mecanismo no qual a informação étransportada de uma regia£o de uma molanãcula grande para outra regia£o distante longe dele atravanãs de reorganizações estruturais sutis ", diz de Pablo.

Esse achado foi particularmente importante porque ajudou a explicar a eficácia potencial de Ebselen como uma droga reaproveitada e revelou uma nova vulnerabilidade no va­rus que não era conhecida anteriormente e que poderia ser útil no desenvolvimento de novas estratanãgias terapaªuticas contra COVID-19.

Trabalhando 24 horas por dia, a equipe concluiu seu trabalho em pouco mais de dois meses e submeteu seu manuscrito a arquivos paºblicos de pesquisa em abril para que outros considerassem.

A descoberta da equipe de pesquisa de dois locais de ligação parece promissora para o Ebselen ser um novo lider para o projeto e desenvolvimento de novos inibidores de Mpro e tratamento COVID-19. Motivados por suas descobertas, de Pablo e seu aluno são rápidos em apontar que ainda hámuito trabalho a ser feito.

“A protease principal éuma das muitas protea­nas do va­rus que poderiam ser alvejadas com drogas existentes e reaproveitadas, e hámilhares de compostos a serem considerados”, diz de Pablo. "Estamos investigando sistematicamente cada uma das protea­nas envolvidas na função do va­rus e investigando suas vulnerabilidades e suas respostas a uma ampla gama de drogas."

de Pablo e sua equipe ira£o em breve lana§ar um estudo abrangente do complexo RBD / ACE2 do va­rus e outra droga que promete interferir na ligação do va­rus a s células.