Saúde

Droga preexistente mostra-se promissora na luta contra COVID-19
Uma equipe de pesquisadores da Pritzker School of Molecular Engineering (PME) da University of Chicago usou simulações de computador de última geração para identificar uma droga preexistente que poderia acelerar uma solução para essa pandemia
Por Universidade de Chicago - 15/08/2020


SARS-CoV-2 (mostrado aqui em uma imagem de microscopia eletrônica). Crédito: Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas, NIH

Aparecendo pela primeira vez no final de 2019 na cidade de Wuhan, China, o vírus SARS-CoV-2 continua a causar doenças e mortes em todo o mundo. Pesquisadores e cientistas têm procurado várias soluções para tratar COVID-19, incluindo o reaproveitamento de drogas farmacêuticas aprovadas. Esta pesquisa aponta para opções de tratamento muito promissoras.

Uma equipe de pesquisadores da Pritzker School of Molecular Engineering (PME) da University of Chicago usou simulações de computador de última geração para identificar uma droga preexistente que poderia acelerar uma solução para essa pandemia mundial.

Suas descobertas aparecem no artigo "Caracterização molecular da atividade de ligação de Ebselen à protease principal 4 da SARS-CoV-2", que foi publicado em 14 de agosto na revista Science Advances .

Mpro Versus Ebselen

No início de fevereiro, preocupado com o rápido progresso da pandemia, o professor Juan de Pablo e seus alunos usaram sua experiência em modelagem molecular para ajudar a encontrar um tratamento contra a doença. Eles não foram os únicos. Outros grupos ao redor do mundo estavam começando a usar supercomputadores para examinar rapidamente milhares de compostos existentes para uso potencial contra o vírus SARS-CoV-2.

“Em virtude do grande número de compostos considerados nas telas de alto rendimento, esses cálculos devem necessariamente envolver uma série de simplificações, e os resultados devem ser avaliados por meio de experimentos e cálculos mais apurados”, explicou de Pablo.

"Além de se ligar ao sítio catalítico da enzima, o Ebselen também se liga fortemente a um sítio distante, o que interfere na função catalítica da enzima ao contar com um mecanismo no qual a informação é transportada de uma região de uma molécula grande para outra região distante longe dele através de reorganizações estruturais sutis ",

Pablo.

Os pesquisadores primeiro se concentraram em encontrar um ponto fraco no vírus. Eles escolheram sua protease principal: Mpro. Mpro é uma enzima chave do coronavírus que desempenha um papel central no ciclo de vida do vírus. Ele facilita a capacidade do vírus de transcrever seu RNA e replicar seu genoma dentro da célula hospedeira.

Um medicamento farmacêutico que se mostra promissor como arma contra o Mpro é o Ebselen. Ebselen é um composto químico com propriedades antivirais, antiinflamatórias, antioxidantes, bactericidas e de proteção celular. Ebselen é usado para tratar várias doenças, incluindo transtornos bipolares e perda auditiva. Em combinação com a prata, Ebselen trata cinco bactérias Gram-negativas resistentes a antibióticos clinicamente difíceis de tratar. Vários ensaios clínicos comprovaram sua segurança para uso em humanos.

Como funciona

de Pablo e seus alunos começaram a desenvolver modelos detalhados da enzima e da droga. Usando esses modelos e simulações sofisticadas de supercomputador, eles descobriram que a pequena molécula de Ebselen é capaz de diminuir a atividade de Mpro de duas maneiras diferentes.

"Além de se ligar ao sítio catalítico da enzima, o Ebselen também se liga fortemente a um sítio distante, o que interfere na função catalítica da enzima ao contar com um mecanismo no qual a informação é transportada de uma região de uma molécula grande para outra região distante longe dele através de reorganizações estruturais sutis ", diz de Pablo.

Esse achado foi particularmente importante porque ajudou a explicar a eficácia potencial de Ebselen como uma droga reaproveitada e revelou uma nova vulnerabilidade no vírus que não era conhecida anteriormente e que poderia ser útil no desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas contra COVID-19.

Trabalhando 24 horas por dia, a equipe concluiu seu trabalho em pouco mais de dois meses e submeteu seu manuscrito a arquivos públicos de pesquisa em abril para que outros considerassem.

Potencial de desenvolvimento de drogas

A descoberta da equipe de pesquisa de dois locais de ligação parece promissora para o Ebselen ser um novo líder para o projeto e desenvolvimento de novos inibidores de Mpro e tratamento COVID-19. Motivados por suas descobertas, de Pablo e seu aluno são rápidos em apontar que ainda há muito trabalho a ser feito.

“A protease principal é uma das muitas proteínas do vírus que poderiam ser alvejadas com drogas existentes e reaproveitadas, e há milhares de compostos a serem considerados”, diz de Pablo. "Estamos investigando sistematicamente cada uma das proteínas envolvidas na função do vírus e investigando suas vulnerabilidades e suas respostas a uma ampla gama de drogas."

de Pablo e sua equipe irão em breve lançar um estudo abrangente do complexo RBD / ACE2 do vírus e outra droga que promete interferir na ligação do vírus às células.

 

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