Saúde

Cristais de gordura desencadeiam inflamação crônica
Cientistas da Universidade de Bonn identificam mecanismo de doença até então desconhecido
Por Bonn - 27/08/2020


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Um distúrbio congênito do metabolismo da gordura pode aparentemente causar hiper-reação crônica do sistema imunológico. Essa é a conclusão a que chegaram pesquisadores da Universidade de Bonn em estudo recente. Os resultados são publicados na revista Autophagy.

Alguns indivíduos sofrem de um defeito genético que faz com que suas células formem um tipo incomum de gordura. As consequências dessa doença rara são graves. Em alguns pacientes, as células nervosas responsáveis ​​pela transmissão da dor morrem com o tempo; outros perdem a audição ou sofrem de demência precoce. Um sintoma frequente também são os defeitos da pele que só cicatrizam com grande dificuldade ou mesmo se tornam crônicos.

É sabido há vários anos que as mutações subjacentes alteram uma enzima importante no metabolismo da gordura. A enzima normalmente produz um certo tipo de gordura. Devido às mutações, no entanto, ele agora usa o bloco de construção errado. Isso faz com que grandes quantidades dos chamados desoxifingolipídios sejam produzidos nas células do corpo - cerca de dez vezes mais do que o normal. "Essas moléculas exóticas têm a desvantagem de serem degradadas muito lentamente", explica o Dr. Lars Kürschner, do Instituto LIMES da Universidade de Bonn (a sigla significa "Life and Medical Sciences"). "Em altas concentrações, eles também formam caroços semelhantes a cristais nas células afetadas."

As consequências para as células são tudo menos agradáveis, como o professor adjunto juntamente com colegas já observaram em 2017: Os cristais de gordura perturbam maciçamente a função das mitocôndrias, ou seja, as centrais de força internas das células. Particularmente os tipos de células com alta necessidade de energia podem sofrer tanto que morrem. "Isso afeta principalmente as células nervosas", diz Kürschner. "Esta também é a razão para a transmissão prejudicada da dor e outros sintomas neurológicos." Em seu trabalho atual, os pesquisadores também foram capazes de detectar tais defeitos mitocondriais em células do tecido conjuntivo de camundongos.

O fato de que eles também foram capazes de rastrear outro efeito se deve em parte ao trabalho preliminar de colegas em Bonn: Há algum tempo, o imunologista Prof. Dr. Eicke Latz do Hospital Universitário de Bonn mostrou que os cristais de colesterol podem causar reações inflamatórias . O colesterol também é uma gordura. “Queríamos, portanto, descobrir se os cristais de desoxifingolipídios também têm efeito sobre o sistema imunológico”, explica Kürschner.

Dose dupla de cristais de gordura

Para isso, os pesquisadores examinaram certas células imunológicas do camundongo, os macrófagos. Em certo sentido, eles são o sistema de coleta de lixo do próprio corpo: depois que uma célula morre, seus restos são absorvidos pelos macrófagos, digeridos e, assim, eliminados. No curso da doença, os macrófagos, como as células nervosas ou do tecido conjuntivo, também produzem grandes quantidades de desoxifingolipídios. Ao mesmo tempo, eles também absorvem as gorduras anormais das células mortas em sua capacidade de caminhões de lixo. Em outras palavras, eles recebem o dobro da dose de cristais de gordura.

Esse processo interrompe maciçamente a função de vários componentes celulares, como as mitocôndrias, nesses macrófagos (como nos neurônios e outras células). Eles respondem desmontando as usinas de força danificadas para produzir novas mitocôndrias a partir de seus componentes - um mecanismo conhecido como autofagia. "As células nervosas e as células do tecido conjuntivo também fazem isso", diz Mario Lauterbach, principal autor do estudo. "No entanto, os macrófagos são células imunes; isso significa que eles têm opções adicionais para perceber o dano e reagir a ele. Uma delas é que na autofagia eles ativam um complexo molecular que promove a inflamação, conhecido como inflamassoma."

O inflamassoma ativado, por sua vez, faz com que o macrófago libere mensageiros inflamatórios. Dessa forma, ele pede ajuda a outras células do sistema imunológico, incluindo outros macrófagos, que intensificam ainda mais esse efeito. "Uma consciência do acúmulo dessas gorduras anormais é, portanto, uma inflamação manifestada", explica Lauterbach. Isso pode ser responsável pelas feridas de difícil cicatrização observadas em muitos pacientes. Os pesquisadores agora esperam que esses sintomas possam ser tratados com drogas que inibem a autofagia. “Já existem alguns candidatos em teste”, enfatiza Lars Kürschner.

Os resultados também podem lançar uma nova luz sobre uma condição muito mais comum: diabetes. Em pacientes com diabetes, a produção de desoxifingolipídios também está aumentada em algumas células; a causa ainda é amplamente desconhecida. E também no diabetes, os médicos observam regularmente inflamações crônicas graves, que contribuem para os efeitos graves da doença.

O sucesso do estudo também é resultado da excelente cooperação entre o Instituto LIMES e o Instituto de Imunidade Inata de Venusberg, chefiado pelo Prof. Latz, enfatiza Kürschner. Ambos os grupos têm trabalhado juntos intensamente há anos, incluindo no Transregional Collaborative Research Center 83 e no Cluster of Excellence ImmunoSensation da Universidade de Bonn. Ele acrescenta que outro fator é o excelente equipamento com microscópios e dispositivos de análise de última geração, que foi aprimorado ainda mais com o sucesso da Excellence Initiative e é incomparável no cenário universitário.

Publicação: Mario AR Lauterbach, Victor Saavedra, Matthew SJ Mangan, Anke Penno, Christoph Thiele, Eicke Latz e Lars Kuerschner: 1-desoxifingolipídeos causam acúmulo de autofagossomo e lisossoma e desencadeiam a ativação do inflamassoma NLRP3. Autofagia, DOI: 10.1080 / 15548627.2020.1804677

 

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