Saúde

Cientistas de Stanford resolvem segredo de células nervosas que marcam uma forma de esquizofrenia
Uma deleção genética comum aumenta o risco de esquizofrenia em 30 vezes. A geração de células nervosas de pessoas com a deleção mostrou aos pesquisadores de Stanford por quê.
Por Bruce Goldman - 01/10/2020


Um aglomerado esférico de centenas de milhares de células cerebrais cultivadas em uma placa de laboratório. Uma equipe de pesquisadores estudou esses agrupamentos neuronais para entender melhor a esquizofrenia. Pasca Lab

Quando as células nervosas não estão ocupadas trocando informações, elas devem ficar quietas. Se eles estão apenas saindo aleatoriamente, como em uma sala de aula barulhenta, isso obscurece os sinais que deveriam estar transmitindo. 

Mas na causa genética mais comum da esquizofrenia, parece que as células nervosas não se fecham, descobriram os pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Stanford . E eles acham que sabem por quê.

Uma em cada 3.000 pessoas é portadora do defeito genético denominado síndrome da deleção 22q11.2 ou 22q11DS. É uma das deleções cromossômicas mais comuns que ocorrem em humanos. Pessoas com SD22q11 correm um risco surpreendente de 30 vezes para esquizofrenia em comparação com a população em geral, superando a magnitude de todos os outros fatores de risco genéticos ou ambientais conhecidos. Além disso, cerca de 30% a 40% dos indivíduos com essa deleção recebem um diagnóstico de transtorno do espectro do autismo no início de suas vidas.

Até agora, ninguém entendeu por que essa exclusão eleva tão profundamente o risco para essas condições.

Mas experimentos realizados em um estudo publicado em 28 de setembro na  Nature Medicine  identificaram uma mudança em uma propriedade elétrica dos neurônios corticais entre os portadores da deleção que pode explicar como eles desenvolvem a esquizofrenia, que é caracterizada por alucinações, delírios e declínio cognitivo.

Os cientistas identificaram um único gene que parece ser o grande responsável pela anomalia elétrica.

Em vez de descrever os transtornos psiquiátricos como coleções de sintomas comportamentais, Sergiu Pasca , MD, professor associado de psiquiatria e ciências comportamentais, prevê definir essas doenças psiquiátricas em termos de suas bases moleculares - o que ele chama de psiquiatria molecular.

“Os oncologistas podem aprender muito sobre os fatores subjacentes ao câncer de um paciente estudando uma biópsia de tumor”, disse Pasca. “Mas investigar os mecanismos biológicos subjacentes que levam aos transtornos psiquiátricos é difícil, porque normalmente não temos acesso ao tecido cerebral funcional de pacientes vivos”. Mas uma nova tecnologia contorna essa dificuldade.

“Temos trabalhado do comportamento para baixo”, disse ele. “Aqui, estamos trabalhando a partir das moléculas.”

Fazendo experiências com bolas de células cerebrais

Os cientistas de Stanford, em colaboração com pesquisadores de outras instituições, descobriram o defeito elétrico nas células nervosas, ou neurônios, gerando e manipulando minúsculos aglomerados esféricos de células cerebrais em um prato. Cada cluster continha centenas de milhares de células. Esses chamados esferóides corticais, compostos de neurônios e outras células cerebrais importantes, foram desenvolvidos pela primeira vez por Pasca há vários anos. Derivados de células da pele e suspensos em vidraria de laboratório, os esferóides se auto-organizam para recapitular parte da arquitetura do córtex cerebral humano, uma região do cérebro frequentemente associada a sintomas de esquizofrenia. Os esferóides continuam a se desenvolver por meses e até anos em um prato.

No estudo, Pasca e seus colegas geraram esferóides corticais a partir de células da pele retiradas de 15 portadores 22q11DS diferentes e 15 controles saudáveis. Pasca, Bonnie Uytengsu e Diretora da Família do Stanford Brain Organogenesis Program , é a autora sênior do estudo. A autoria principal é compartilhada pelo estudante de graduação de Stanford Themasap Khan ; O bolsista de pós-doutorado de Stanford Omer Revah , DMV, PhD; e Aaron Gordon, PhD, um pós-doutorado na UCLA.

Nem todos os doadores de 22q11DS manifestaram os sintomas característicos da esquizofrenia. Enquanto a esquizofrenia geralmente se revela no final da adolescência ou início da idade adulta, mesmo portadores assintomáticos de 22q11DS permanecem em risco elevado de desenvolver esquizofrenia por toda a vida.

Os neurônios gerados a partir de cada portador 22q11DS no estudo demonstraram uma diferença de voltagem consistentemente menor do que o normal entre os lados interno e externo das membranas celulares quando as células não estavam disparando. A diferença de voltagem da membrana cruzada de um neurônio quiescente é chamada de potencial de membrana em repouso; ele mantém o neurônio pronto para disparar enquanto o impede de disparar aleatoriamente.

Neurônios corticais derivados de pessoas com SD22q11 eram mais excitáveis, descobriu o estudo. Isso provavelmente se deve ao potencial anormal de membrana em repouso, disse Pasca. Os neurônios derivados do 22q11DS dispararam espontaneamente quatro vezes mais do que os neurônios derivados de pessoas no grupo de controle. Este potencial de membrana em repouso alterado também levou a anormalidades na sinalização de cálcio nos neurônios 22q11DS. O tratamento desses neurônios com qualquer uma das três drogas antipsicóticas diferentes reverteu efetivamente os defeitos no potencial de membrana em repouso e na sinalização de cálcio, e evitou que esses neurônios fossem tão excitáveis.

Os pesquisadores também estudaram um gene chamado DGCR8, que foi suspeito de estar relacionado à esquizofrenia. DGCR8 é um dos vários genes que normalmente residem ao longo de um trecho de DNA cromossômico que é excluído em uma pessoa com SD22q11.

Derrubar os níveis de atividade do DGCR8 nos neurônios de controle reproduziu o potencial de membrana em repouso enfraquecido e disfunções associadas observadas nos neurônios 22q11DS. O aumento da atividade do gene por meio da manipulação genética ou pela aplicação de drogas antipsicóticas aos neurônios 22q11DS restaurou amplamente esse potencial.

“DGCR8 é provavelmente o principal ator nos defeitos celulares que observamos”, disse Pasca. Alguns desses defeitos provavelmente também estão presentes em outras formas de esquizofrenia, acrescentou.

“Não podemos testar alucinações em um prato”, disse Pasca. “Mas o fato de que as disfunções celulares que identificamos em uma placa foram revertidas por drogas que aliviam os sintomas em pessoas com esquizofrenia sugere que essas disfunções celulares podem estar relacionadas às manifestações comportamentais do distúrbio.”

Sem dúvida, existem muitos tipos de esquizofrenia, disse ele. “Mas, clinicamente, a esquizofrenia relacionada ao 22q11DS não é muito diferente de outras formas de esquizofrenia. Alguns dos mecanismos que identificamos aqui podem se aplicar a esses tipos de esquizofrenia mais complexos do ponto de vista genético ou ambiental. ”

Pasca é membro do Stanford Bio-X , do Stanford Maternal & Child Health Research Institute e do Stanford Wu Tsai Neurosciences Institute , e é membro do corpo docente do Stanford ChEM-H .

Outros co-autores de Stanford do estudo são a ex-estudante de medicina Anna Krawisz, MD; ex-bolsistas de pós-doutorado Carleton Goold, PhD, Yishan Sun, PhD, e Masayuki Yazawa, PhD; a ex-estudante de graduação Julia Schaepe; ex-pesquisador visitante Kazuya Ikeda, MD; pós-doutorado médico Neal Amin, MD, PhD; pós - doutorado Min-Yin Li , PhD; cientista de pesquisa básica da vida Noriaki Sakai, DVM, PhD; Seiji Nishino , MD, PhD, professor emérito de psiquiatria e ciências comportamentais; Matthew Porteus , MD, professor de pediatria; Jonathan Bernstein , MD, professor associado de pediatria; Ruth O'Hara , PhD, professor de psiquiatria e ciências comportamentais; Joachim Hallmayer, MD, professor de psiquiatria e ciências comportamentais; e John Huguenard , PhD, professor de neurologia.

Pesquisadores da UCLA; Faculdade de Medicina da Universidade Yonsei em Seul, Coréia do Sul; o Instituto Nacional de Saúde Mental; e os Institutos Novartis de Pesquisa Médica também contribuíram para o estudo.

 

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