Saúde

Os neurocientistas descobrem um mecanismo molecular que permite a formação de memórias
Modificações em cromossomos em neurônios “engramados” controlam a codificação e recuperação de memórias.
Por Anne Trafton - 05/10/2020


Um novo estudo do MIT revela que a codificação de memórias em células engramadas é controlada pela remodelação em larga escala das proteínas e do DNA que compõem a cromatina das células. Nesta imagem do cérebro, o hipocampo é a grande estrutura amarela próxima ao topo. Verde indica neurônios que foram ativados na formação da memória; o vermelho mostra os neurônios que foram ativados na recuperação da memória; o azul mostra o DNA das células; e o amarelo mostra os neurônios que foram ativados tanto na formação da memória quanto na evocação e, portanto, são considerados neurônios engramas. Créditos:Cortesia dos pesquisadores

Quando o cérebro forma uma memória de uma nova experiência, os neurônios chamados células engramas codificam os detalhes da memória e são reativados posteriormente sempre que a recordamos. Um novo estudo do MIT revela que esse processo é controlado pela remodelação em larga escala da cromatina das células.

Essa remodelação, que permite que genes específicos envolvidos no armazenamento de memórias se tornem mais ativos, ocorre em vários estágios espalhados por vários dias. Mudanças na densidade e no arranjo da cromatina, uma estrutura altamente comprimida que consiste em DNA e proteínas chamadas histonas, podem controlar o quão ativos genes específicos estão dentro de uma determinada célula.

“Este artigo é o primeiro a realmente revelar esse processo muito misterioso de como diferentes ondas de genes são ativadas e qual é o mecanismo epigenético subjacente a essas diferentes ondas de expressão gênica”, disse Li-Huei Tsai, diretor do Instituto Picower do MIT para Aprendizagem e memória e o autor sênior do estudo.

Asaf Marco, um pós-doutorado do MIT, é o autor principal do artigo, que aparece hoje na Nature Neuroscience .

Controle epigenômico

As células engrama são encontradas no hipocampo, bem como em outras partes do cérebro. Muitos estudos recentes mostraram que essas células formam redes que estão associadas a memórias específicas, e essas redes são ativadas quando essa memória é recuperada. No entanto, os mecanismos moleculares subjacentes à codificação e recuperação dessas memórias não são bem compreendidos.

Os neurocientistas sabem que, no primeiro estágio da formação da memória, os genes conhecidos como genes iniciais imediatos são ativados nas células engramadas, mas esses genes logo retornam aos níveis de atividade normais. A equipe do MIT queria explorar o que acontece mais tarde no processo para coordenar o armazenamento de memórias de longo prazo.

“A formação e preservação da memória é um acontecimento muito delicado e coordenado que se espalha ao longo de horas e dias, podendo chegar a meses - não sabemos ao certo”, diz Marco. “Durante esse processo, existem algumas ondas de expressão gênica e síntese de proteínas que tornam as conexões entre os neurônios mais fortes e rápidas.”

Tsai e Marco levantaram a hipótese de que essas ondas poderiam ser controladas por modificações epigenômicas, que são alterações químicas da cromatina que controlam se um determinado gene está acessível ou não. Estudos anteriores do laboratório de Tsai mostraram que, quando as enzimas que tornam a cromatina inacessível estão muito ativas, podem interferir na capacidade de formar novas memórias.

Para estudar as mudanças epigenômicas que ocorrem em células de engramas individuais ao longo do tempo, os pesquisadores usaram camundongos geneticamente modificados nos quais podem marcar células de engramas permanentemente no hipocampo com uma proteína fluorescente quando uma memória é formada. Esses ratos receberam um leve choque nas patas, que aprenderam a associar à gaiola em que receberam o choque. Quando essa memória se forma, as células do hipocampo que codificam a memória começam a produzir um marcador de proteína fluorescente amarelo.

“Então podemos rastrear esses neurônios para sempre, podemos separá-los e perguntar o que acontece com eles uma hora após o choque no pé, o que acontece cinco dias depois e o que acontece quando esses neurônios são reativados durante a recuperação da memória”, diz Marco.

Logo no primeiro estágio, logo após a formação da memória, os pesquisadores descobriram que muitas regiões do DNA sofrem modificações na cromatina. Nessas regiões, a cromatina se torna mais frouxa, permitindo que o DNA se torne mais acessível. Para surpresa dos pesquisadores, quase todas essas regiões estavam em trechos de DNA onde nenhum gene foi encontrado. Essas regiões contêm sequências não codificantes chamadas intensificadores, que interagem com os genes para ajudar a ativá-los. Os pesquisadores também descobriram que, neste estágio inicial, as modificações da cromatina não tiveram nenhum efeito na expressão do gene.

Os pesquisadores então analisaram células engrama cinco dias após a formação da memória. Eles descobriram que, à medida que as memórias foram consolidadas, ou fortalecidas, ao longo desses cinco dias, a estrutura 3D da cromatina em torno dos realçadores mudou, aproximando os realçadores de seus genes-alvo. Isso ainda não ativa esses genes, mas os prepara para serem expressos quando a memória é recuperada.

Em seguida, os pesquisadores colocaram alguns dos ratos de volta na câmara onde receberam o choque nas patas, reativando a memória de medo. Em células engramadas desses camundongos, os pesquisadores descobriram que os estimuladores preparados interagiam frequentemente com seus genes-alvo, levando a um aumento na expressão desses genes.

Muitos dos genes ativados durante a recuperação da memória estão envolvidos na promoção da síntese de proteínas nas sinapses, ajudando os neurônios a fortalecer suas conexões com outros neurônios. Os pesquisadores também descobriram que os dendritos dos neurônios - extensões ramificadas que recebem informações de outros neurônios - desenvolveram mais espinhas, oferecendo mais evidências de que suas conexões foram fortalecidas.

Preparado para expressão

O estudo é o primeiro a mostrar que a formação da memória é impulsionada por intensificadores epigenomicamente primários para estimular a expressão do gene quando uma memória é relembrada, diz Marco.

“Este é o primeiro trabalho que mostra em nível molecular como o epigenoma pode ser preparado para ganhar acessibilidade. Primeiro, você torna os potenciadores mais acessíveis, mas a acessibilidade por si só não é suficiente. Você precisa dessas regiões para interagir fisicamente com os genes, que é a segunda fase ”, diz ele. “Agora estamos percebendo que a arquitetura do genoma 3D desempenha um papel muito significativo na orquestração da expressão gênica.”

Os pesquisadores não exploraram quanto tempo essas modificações epigenômicas duram, mas Marco diz que acredita que elas podem permanecer por semanas ou até meses. Ele agora espera estudar como a cromatina das células do engrama é afetada pela doença de Alzheimer. Trabalhos anteriores do laboratório de Tsai mostraram que o tratamento de um modelo de rato de Alzheimer com um inibidor de HDAC, uma droga que ajuda a reabrir a cromatina inacessível, pode ajudar a restaurar as memórias perdidas.

A pesquisa foi financiada pela Fundação JBP e pela Associação de Alzheimer.

 

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