Saúde

Novas descobertas sobre o metabolismo da glicose podem melhorar o tratamento do diabetes
A pesquisa sugere que, além de melhorar a secreção de insulina, uma abordagem terapêutica potencial que ativa a piruvato quinase também melhora a sensibilidade à insulina e reduz a gordura hepática.
Por Julie Parry - 05/11/2020

Uma descoberta no mecanismo de secreção de insulina estimulada pela glicose pode levar a novos tratamentos para diabetes e outras doenças metabólicas, de acordo com dois estudos publicados por uma equipe de pesquisa liderada por Yale ( Kibbey Lab ) na edição de 3 de novembro da Cell Metabolism . A pesquisa sugere que, além de melhorar a secreção de insulina, uma abordagem terapêutica potencial que ativa a piruvato quinase também melhora a sensibilidade à insulina e reduz a gordura hepática.


Ilustração de Maya Szatai

“Da minha perspectiva como médico-cientista, esses dois artigos realmente representam um longo caminho da cabeceira à bancada e, eventualmente, de volta da bancada à cabeceira”, explicou Richard Kibbey, MD / PhD, professor associado de medicina (endocrinologia e metabolismo). “Esta história começa há cerca de 15 anos, quando começamos a investigar pacientes com uma doença rara que causa hipoglicemia profunda e com risco de vida em resposta à ingestão de proteínas na ausência de carboidratos. O foco na elucidação dos mecanismos pelos quais esses pacientes desenvolveram hipoglicemia levou à identificação de uma via mitocondrial que regula a função das células beta secretoras de insulina no pâncreas. Essa descoberta não foi antecipada e foi surpreendente porque não estava de acordo com o que os livros de biologia nos ensinavam sobre como as células funcionam. Assim, essa descoberta inicial desafiou nossas suposições e começou a remodelar nosso pensamento. Os livros didáticos claramente tinham essa parte errada. Então, o desafio tem sido descobrir o que é correto ou incorreto e, então, talvez ainda mais desafiador, é convencer os outros de que as suposições que havíamos feito anteriormente nos últimos 30-40 anos estavam incorretas. Foi aí que começamos. ”

No primeiro artigo, “A piruvato quinase controla a força do sinal na via secretora de insulina ”, a equipe desafiou o modelo linear de detecção de glicose por células beta. Eles perceberam que o modelo tradicional deveria ser um modelo oscilatório. Eles determinaram como o metabolismo da glicose está ligado a secreção de insulina através do p hospho e nol p yruvate ou o ciclo “PEP” nas células. A equipe então examinou drogas para atingir esse ciclo, especificamente os ativadores da piruvato quinase, que induzem as células beta humanas a secretar mais insulina e, paradoxalmente, fortalecem-nas em vez de causar esgotamento e danos. Este artigo foi um esforço altamente colaborativo com Matthew J. Merrins, PhD da Universidade de Wisconsin.

“Ambos os trabalhos não teriam sido viáveis ​​sem uma colaboração muito produtiva com o laboratório Merrins. Suas técnicas para medições ópticas do metabolismo e eletrofisiologia em tempo real foram associadas às medições do metabolismo baseadas em espectroscopia de massa de isótopos estáveis ​​de nosso laboratório. Foi a união desses dois sistemas que tornou possível observar as oscilações do metabolismo que conectam as mitocôndrias à despolarização da membrana plasmática ”.


No segundo artigo, “ A aceleração de vários tecidos do ciclo de fosfoenolpiruvato mitocondrial melhora a saúde metabólica de todo o corpo ”, o laboratório de Kibbey trouxe sua descoberta para modelos de ratos. Aqui, a equipe viu os mesmos resultados em animais que haviam visto no primeiro papel em células. Os ativadores da piruvato quinase estimularam a secreção de insulina e protegeram as células beta. Além disso, essas drogas foram eficazes na mitigação da hiperglicemia em modelos diabéticos.

“Como o alvo da enzima não está apenas nas células beta secretoras de insulina, meu laboratório também observou o impacto da ativação da piruvato quinase no fígado e em outros tecidos”, disse Kibbey. “Nossa hipótese é que os ativadores da piruvato quinase criariam um curto-circuito metabólico no fígado. Este curto-circuito reduz a eficiência da produção de glicose e, ao fazer isso, diminui as taxas de produção de glicose no corpo, queimando gordura extra no fígado. Portanto, a ativação dessa enzima também oferece vários benefícios à saúde do fígado e de outros tecidos responsivos à insulina. ”

Uma vez que o trabalho anterior em pacientes com uma forma genética de anemia hemolítica indicou que esse medicamento funciona nos glóbulos vermelhos, o laboratório de Kibbey desenvolveu novas maneiras de medir o metabolismo dos glóbulos vermelhos in vivo. Aqui, eles notaram que o metabolismo dos glóbulos vermelhos foi significativamente acelerado.

“Esta é realmente a primeira vez que os glóbulos vermelhos são colocados no mapa como um tecido que pode contribuir significativamente para melhorar a homeostase metabólica, acelerando a eliminação da glicose circulante”, disse Kibbey.

“Ambos os trabalhos não teriam sido viáveis ​​sem uma colaboração muito produtiva com o laboratório Merrins. Suas técnicas para medições ópticas do metabolismo e eletrofisiologia em tempo real foram associadas às medições do metabolismo baseadas em espectroscopia de massa de isótopos estáveis ​​de nosso laboratório. Foi a união desses dois sistemas que tornou possível observar as oscilações do metabolismo que conectam as mitocôndrias à despolarização da membrana plasmática ”.

A próxima etapa desta pesquisa é otimizar os compostos principais para os futuros ensaios clínicos de fase 1, que Kibbey espera que possam começar em alguns anos. O trabalho pré-clínico inicial já foi concluído com o National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS), um dos institutos do National Institutes of Health.

Incluindo a Yale School of Medicine, outros coautores incluem pesquisadores da University of Wisconsin-Madison; Universidade Duke; Universidade de Ohio; e NCATS.

 

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