Saúde

COVID-19 desmascarado
O modelo matemático sugere estratégias de tratamento ideais
Por MGH News and Public Affairs - 06/01/2021


Rose Lincoln / Fotógrafa da equipe de Harvard

Obter o controle da COVID-19 exigirá mais do que uma vacinação generalizada; também exigirá melhor compreensão do motivo pelo qual a doença não causa sintomas aparentes em algumas pessoas, mas leva à rápida falência de múltiplos órgãos e morte em outras, bem como uma melhor compreensão de quais tratamentos funcionam melhor e para quais pacientes.

Para enfrentar este desafio sem precedentes, pesquisadores do Massachusetts General Hospital (MGH), em colaboração com investigadores do Brigham and Women's Hospital e da Universidade de Chipre, criaram um modelo matemático baseado na biologia que incorpora informações sobre o conhecido mecanismo infeccioso do SARS-CoV -2, o vírus que causa COVID-19, e sobre os potenciais mecanismos de ação de vários tratamentos que foram testados em pacientes com COVID-19. 

O modelo e suas importantes aplicações clínicas são descritos na revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

"Nosso modelo prevê que os medicamentos antivirais e antiinflamatórios que foram usados ​​pela primeira vez para tratar COVID-19 podem ter eficácia limitada, dependendo do estágio da progressão da doença", disse o autor correspondente Rakesh K. Jain do Edwin L. Steele Laboratories em Departamento de Radiação Oncológica do MGH e Harvard Medical School (HMS).

Jain e colegas descobriram que, em todos os pacientes, a carga viral (o nível de partículas de SARS-CoV-2 na corrente sanguínea) aumenta durante a infecção pulmonar inicial, mas pode seguir em direções diferentes a partir do dia 5, dependendo dos níveis do sistema imunológico principal células guardiãs, chamadas células T. As células T são as primeiras respostas do sistema imunológico que coordenam efetivamente outros aspectos da imunidade. A resposta das células T é conhecida como imunidade adaptativa porque é flexível e responde a ameaças imediatas.

Em pacientes com menos de 35 anos e com sistema imunológico saudável, ocorre um recrutamento sustentado de células T, acompanhado por uma redução na carga viral e inflamação e uma diminuição nas células imunológicas inespecíficas (chamada imunidade “inata”). Todos esses processos reduzem o risco de formação de coágulos sanguíneos e restauram os níveis de oxigênio nos tecidos pulmonares, e esses pacientes tendem a se recuperar.

Em contraste, as pessoas que têm níveis mais elevados de inflamação no momento da infecção - como aqueles com diabetes, obesidade ou pressão alta - ou cujos sistemas imunológicos são inclinados para respostas imunes inatas mais ativas, mas respostas imunes adaptativas menos eficazes tendem a ter respostas imunológicas deficientes resultados. 

Os pesquisadores também procuraram responder à pergunta de por que os homens tendem a ter COVID-19 mais grave em comparação com as mulheres, e descobriram que embora a resposta imune adaptativa não seja tão vigorosa nas mulheres quanto nos homens, as mulheres têm níveis mais baixos de uma proteína chamada TMPRSS2 que permite que o SARS-CoV-2 entre e infecte células normais. 

Com base em suas descobertas, Jain e colegas propõem que o tratamento ideal para pacientes mais velhos - que provavelmente já apresentam inflamação e resposta imune prejudicada em comparação com pacientes mais jovens - deve incluir o medicamento heparina para a prevenção de coágulos e / ou o uso de uma resposta imune - medicamento modificador (inibidor de checkpoint) nos estágios iniciais da doença e o medicamento antiinflamatório dexametasona nos estágios posteriores.

Em pacientes com doenças pré-existentes, como obesidade, diabetes e hipertensão ou anormalidades do sistema imunológico, o tratamento também pode incluir medicamentos direcionados especificamente contra substâncias promotoras de inflamação (citocinas, como a interleucina-6) no corpo, bem como medicamentos que pode inibir o sistema renina-angiotensina (o principal mecanismo de controle da pressão sanguínea do corpo), evitando assim a ativação da pressão sanguínea anormal e a resistência ao fluxo sanguíneo que pode ocorrer em resposta a infecções virais.

Este trabalho mostra como as ferramentas originalmente desenvolvidas para a pesquisa do câncer podem ser úteis para a compreensão do COVID-19: O modelo foi criado para analisar o envolvimento do sistema renina-angiotensina no desenvolvimento de tecidos fibrosos em tumores, mas foi modificado para incluir SARS-CoV- 2 infecção e mecanismos específicos de COVID-19. A equipe está desenvolvendo ainda mais o modelo e planeja usá-lo para examinar a dinâmica do sistema imunológico em resposta a diferentes tipos de vacinas COVID-19, bem como comorbidades específicas do câncer que podem exigir considerações especiais para o tratamento.

Os coautores correspondentes são Lance L. Munn, MGH e Triantafyllos Stylianopoulos, Universidade de Chipre. Outros autores são Chrysovalantis Voutouri, U. Cyprus; Mohammad Reza Nikmaneshi, Sharif University of Technology, Irã; C. Corey Hardin, Melin J. Khandekar e Sayon Dutta, todos de MGH; e Ankit B. Patel e Ashish Verma do Brigham and Women's Hospital. 

A pesquisa de Jain é apoiada por um Prêmio Investigador e bolsas da Fundação Nacional para Pesquisa do Câncer, Fundação Jane's Trust, Fundação de Pesquisa Médica Americana e Centro de Câncer Ludwig de Harvard. A pesquisa de Munn é apoiada por uma bolsa do National Institutes of Health. A pesquisa de Stylianopoulos é apoiada pelo Conselho Europeu de Pesquisa e pela Fundação de Pesquisa e Inovação do Chipre. Patel é apoiado pela Sociedade Americana de Nefrologia Joseph A. Carlucci Research Fellowship.

 

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