Obter o controle da COVID-19 exigira¡ mais do que uma vacinação generalizada; também exigira¡ melhor compreensão do motivo pelo qual a doença não causa sintomas aparentes em algumas pessoas, mas leva a  rápida falaªncia de maºltiplos órgãos e morte em outras, bem como uma melhor compreensão de quais tratamentos funcionam melhor e para quais pacientes.

Para enfrentar este desafio sem precedentes, pesquisadores do Massachusetts General Hospital (MGH), em colaboração com investigadores do Brigham and Women's Hospital e da Universidade de Chipre, criaram um modelo matema¡tico baseado na biologia que incorpora informações sobre o conhecido mecanismo infeccioso do SARS-CoV -2, o va­rus que causa COVID-19, e sobre os potenciais mecanismos de ação de vários tratamentos que foram testados em pacientes com COVID-19. 

O modelo e suas importantes aplicações cla­nicas são descritos na revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

"Nosso modelo prevaª que os medicamentos antivirais e antiinflamata³rios que foram usados ​​pela primeira vez para tratar COVID-19 podem ter eficácia limitada, dependendo do esta¡gio da progressão da doena§a", disse o autor correspondente Rakesh K. Jain do Edwin L. Steele Laboratories em Departamento de Radiação Oncola³gica do MGH e Harvard Medical School (HMS).

Jain e colegas descobriram que, em todos os pacientes, a carga viral (oníveldepartículas de SARS-CoV-2 na corrente sanguínea) aumenta durante a infecção pulmonar inicial, mas pode seguir em direções diferentes a partir do dia 5, dependendo dos na­veis do sistema imunológico principal células guardia£s, chamadas células T. As células T são as primeiras respostas do sistema imunológico que coordenam efetivamente outros aspectos da imunidade. A resposta das células T éconhecida como imunidade adaptativa porque éflexa­vel e responde a ameaa§as imediatas.

Em pacientes com menos de 35 anos e com sistema imunológico sauda¡vel, ocorre um recrutamento sustentado de células T, acompanhado por uma redução na carga viral e inflamação e uma diminuição nas células imunola³gicas inespeca­ficas (chamada imunidade “inata”). Todos esses processos reduzem o risco de formação de coa¡gulos sangua­neos e restauram os na­veis de oxigaªnio nos tecidos pulmonares, e esses pacientes tendem a se recuperar.

Em contraste, as pessoas que tem na­veis mais elevados de inflamação no momento da infecção - como aqueles com diabetes, obesidade ou pressão alta - ou cujos sistemas imunológicos são inclinados para respostas imunes inatas mais ativas, mas respostas imunes adaptativas menos eficazes tendem a ter respostas imunola³gicas deficientes resultados. 

Os pesquisadores também procuraram responder a  pergunta de por que os homens tendem a ter COVID-19 mais grave em comparação com as mulheres, e descobriram que embora a resposta imune adaptativa não seja tão vigorosa nas mulheres quanto nos homens, as mulheres tem na­veis mais baixos de uma protea­na chamada TMPRSS2 que permite que o SARS-CoV-2 entre e infecte células normais. 

Com base em suas descobertas, Jain e colegas propaµem que o tratamento ideal para pacientes mais velhos - que provavelmente já apresentam inflamação e resposta imune prejudicada em comparação com pacientes mais jovens - deve incluir o medicamento heparina para a prevenção de coa¡gulos e / ou o uso de uma resposta imune - medicamento modificador (inibidor de checkpoint) nos esta¡gios iniciais da doença e o medicamento antiinflamata³rio dexametasona nos esta¡gios posteriores.

Em pacientes com doenças pré-existentes, como obesidade, diabetes e hipertensão ou anormalidades do sistema imunológico, o tratamento também pode incluir medicamentos direcionados especificamente contra substâncias promotoras de inflamação (citocinas, como a interleucina-6) no corpo, bem como medicamentos que pode inibir o sistema renina-angiotensina (o principal mecanismo de controle da pressão sanguínea do corpo), evitando assim a ativação da pressão sanguínea anormal e a resistência ao fluxo sangua­neo que pode ocorrer em resposta a infecções virais.

Este trabalho mostra como as ferramentas originalmente desenvolvidas para a pesquisa do câncer podem ser aºteis para a compreensão do COVID-19: O modelo foi criado para analisar o envolvimento do sistema renina-angiotensina no desenvolvimento de tecidos fibrosos em tumores, mas foi modificado para incluir SARS-CoV- 2 infecção e mecanismos específicos de COVID-19. A equipe estãodesenvolvendo ainda mais o modelo e planeja usa¡-lo para examinar a dina¢mica do sistema imunológico em resposta a diferentes tipos de vacinas COVID-19, bem como comorbidades especa­ficas do câncer que podem exigir considerações especiais para o tratamento.

Os coautores correspondentes são Lance L. Munn, MGH e Triantafyllos Stylianopoulos, Universidade de Chipre. Outros autores são Chrysovalantis Voutouri, U. Cyprus; Mohammad Reza Nikmaneshi, Sharif University of Technology, Ira£; C. Corey Hardin, Melin J. Khandekar e Sayon Dutta, todos de MGH; e Ankit B. Patel e Ashish Verma do Brigham and Women's Hospital. 

A pesquisa de Jain éapoiada por um Praªmio Investigador e bolsas da Fundação Nacional para Pesquisa do Ca¢ncer, Fundação Jane's Trust, Fundação de Pesquisa Manãdica Americana e Centro de Ca¢ncer Ludwig de Harvard. A pesquisa de Munn éapoiada por uma bolsa do National Institutes of Health. A pesquisa de Stylianopoulos éapoiada pelo Conselho Europeu de Pesquisa e pela Fundação de Pesquisa e Inovação do Chipre. Patel éapoiado pela Sociedade Americana de Nefrologia Joseph A. Carlucci Research Fellowship.