Saúde

Descobrindo mecanismos básicos de auto-renovação e diferenciação de células-tronco intestinais
O intestino desempenha um papel central na regulação do metabolismo do corpo e sua disfunção está associada a uma variedade de doenças como obesidade, diabetes, colite e câncer colorretal que afetam milhões de pessoas em todo o mundo.
Por Helmholtz Zentrum München - 11/01/2021


A ativação da via de sinalização Wnt / PCP (mostrada em verde) nas células-tronco intestinais prepara seu destino para a linhagem Paneth e enteroendócrina. Crédito: Helmholtz Zentrum München

O intestino desempenha um papel central na regulação do metabolismo do corpo e sua disfunção está associada a uma variedade de doenças como obesidade, diabetes, colite e câncer colorretal que afetam milhões de pessoas em todo o mundo. Ter como alvo a disfunção endócrina em um estágio inicial, estimulando a formação de células enteroendócrinas específicas a partir de células-tronco intestinais, pode ser uma abordagem regenerativa promissora para a terapia do diabetes. Para isso, no entanto, uma compreensão detalhada da hierarquia da linhagem de células-tronco intestinais e dos sinais que regulam o recrutamento dos diferentes tipos de células intestinais é crítica.

Heiko Lickert e seu grupo de pesquisa aceitaram esse desafio. Lickert é diretor do Instituto de Pesquisa em Diabetes e Regeneração da Helmholtz Zentrum München, professor de biologia de células beta na Universidade Técnica de Munique (TUM) e membro do Centro Alemão de Pesquisa em Diabetes (DZD). Lickert e a primeira autora Anika Böttcher falam sobre seu último artigo sobre os mecanismos básicos da função das células-tronco intestinais, publicado na Nature Cell Biology .

Por que o intestino é tão importante para a pesquisa em saúde?

Heiko Lickert: Como o maior sistema endócrino e digestivo do corpo, o intestino é central para a regulação da energia e da homeostase da glicose. As funções intestinais são realizadas por células especializadas que são constantemente geradas e renovadas a cada três a quatro dias a partir das células-tronco intestinais . Por exemplo, as chamadas células enteroendócrinas produzem mais de 20 tipos diferentes de hormônios que sinalizam para o cérebro e o pâncreas para regular, por exemplo, o apetite, a ingestão de alimentos , o esvaziamento gástrico e a secreção de insulina das células beta pancreáticas. Outra função intestinal importante é exercida pelas chamadas células de Paneth, que produzem defensinas e protegem contra patógenos invasores. Consequentemente, não é surpreendente que a disfunção intestinal esteja associada a uma variedade de doenças, como inflamação crônica, câncer colorretal e diabetes, afetando milhões de pessoas em todo o mundo.

Quais foram as descobertas mais importantes em sua pesquisa mais recente sobre células-tronco intestinais?

Anika Böttcher: Melhoramos nossa compreensão de como as células-tronco intestinais se renovam constantemente e dão origem a tipos de células especializadas em uma resolução de célula única sem precedentes. Assim, agora somos capazes de descrever populações progenitoras potenciais para cada célula intestinal e mostramos que para cada linhagemas células-tronco intestinais dão origem a progenitores de linhagem unipotentes. Além disso, identificamos uma via de sinal de nicho de célula-tronco intestinal específica (chamada Wnt / via de polaridade de célula planar) regulando a autorrenovação de células-tronco intestinais e as decisões de linhagem. Isso é muito importante, pois sabemos que as células-tronco intestinais podem renovar e manter indefinidamente a função intestinal e a barreira do tecido. São seis metros de epitélio e mais de 100 milhões de células geradas todos os dias em humanos! Além disso, essas células se diferenciam em cada tipo de célula. O risco de falha neste processo de auto-renovação ou especificação de linhagem resultar em uma doença crônica, portanto, é bastante alto.
 
Usando um termo mais técnico, fomos capazes de delinear uma árvore de linhagem de células-tronco intestinal detalhada e identificar novos sinais de nicho. A fim de obter esses resultados inovadores, integramos a marcação de linhagem resolvida no tempo de linhagens intestinais raras usando diferentes linhas de camundongos repórter com análise de expressão gênica de célula única em todo o genoma e direcionada para dissecar as decisões de linhagem de células-tronco intestinais. Junto com a equipe de biólogos computacionais de Fabian Theis na Helmholtz Munich e TUM, traçamos o perfil de 60.000 células intestinais. Para analisar esse conjunto de dados, aproveitamos técnicas de aprendizado de máquina recém-desenvolvidas para identificar automaticamente as linhagens ramificadas e os principais fatores contribuintes no espaço de expressão gênica. Os resultados são amplamente aplicáveis ​​e são igualmente importantes para o câncer,

Como esse novo conhecimento pode ser traduzido em abordagens terapêuticas?

Heiko Lickert: Este estudo desafia os paradigmas atuais e avançamos em nossa compreensão da autorrenovação, heterogeneidade e recrutamento de linhagem das células-tronco intestinais. Podemos usar esse conhecimento básico para mapear o que acontece com a alocação e diferenciação da linhagem de células-tronco intestinais durante a doença crônica. Os insights a partir disso nos colocarão no local para desenvolver terapias específicas para essas doenças, visando progenitores de linhagem, por exemplo, para regenerar a formação de células específicas que são perdidas durante a progressão da doença ou para identificar e erradicar células-tronco cancerosas intestinais. Especificamente, em nosso instituto, concentraremos nossos esforços no diabetes.

 

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