Remdesivir éo primeiro medicamento contra COVID-19 a ser aprovado condicionalmente na Europa e nos Estados Unidos. A droga éprojetada para suprimir a rápida replicação do va­rus SARS-CoV-2 em células humanas, bloqueando a ma¡quina de ca³pia viral, chamada RNA polimerase. Pesquisadores do Instituto Max Planck (MPI) de Quí­mica Biofa­sica em Ga¶ttingen e da Universidade de Wa¼rzburg agora elucidaram como o remdesivir interfere na polimerase viral durante a ca³pia e por que não a inibe completamente.

"Apa³s estudos complicados, chegamos a uma conclusão simples", diz Patrick Cramer, diretor do Max Planck. “Remdesivir interfere com a polimerase enquanto faz seu trabalho, mas somente depois de algum atraso. E a droga não interrompe totalmente a enzima”.

No ini­cio da pandemia, a equipe de Cramer no MPI for Biophysical Chemistry elucidou como o coronava­rus duplica seu genoma de RNA. Para o pata³geno, esta éuma tarefa colossal, pois seu genoma compreende cerca de 30.000 blocos de construção de RNA, tornando-o particularmente longo. Para elucidar o mecanismo de ação do remdesivir, a equipe de Cramer colaborou com o grupo de Claudia Ha¶bartner. Este último produziu moléculas de RNA especiais para os estudos estruturais e funcionais. "A estrutura do Remdesivir lembra a dos blocos de construção do RNA", explica Ha¶bartner, professor de química da Universidade de Wa¼rzburg. A polimerase éassim enganada e integra a substância na crescente cadeia de RNA.

Depois que o remdesivir foi incorporado ao genoma viral , os pesquisadores examinaram os complexos polimerase-RNA usando manãtodos bioquímicos e microscopia crioeletra´nica. Eles descobriram que o processo de ca³pia para precisamente quando mais três blocos de construçãoforam adicionados após o remdesivir ter sido incorporado a  cadeia de RNA. "A polimerase não permite a instalação de um quarto. Essa pausa écausada por apenas dois a¡tomos na estrutura do remdesivir que ficam presos em um local especa­fico da polimerase. No entanto, o remdesivir não bloqueia totalmente a produção de RNA. Muitas vezes, o a polimerase continua seu trabalho após corrigir o erro ", explica Goran Kokic, um pesquisador associado no laboratório de Cramer, que junto com Hauke ​​Hillen, Dimitry Tegunov, Christian Dienemann e Florian Seitz, conduziram os experimentos cruciais. Todos são os primeiros autores da publicação sobre este trabalho publicada recentemente na revista cienta­fica Nature Communications .

Compreender como o remdesivir funciona abre novas oportunidades para os cientistas combaterem o va­rus. "Agora que sabemos como o remdesivir inibe a corona polimerase, podemos trabalhar para melhorar a substância e seu efeito. Além disso, queremos pesquisar novos compostos que interrompam a ma¡quina de ca³pia viral", diz Max Planck, Diretor Cramer. "As vacinações em andamento são essenciais para trazer a pandemia sob controle. Mas também precisamos desenvolver drogas eficazes que mitiguem a progressão da doença COVID-19 em caso de infecção."