Saúde

Estudo revela motor imunológico do envelhecimento cerebral
Os cientistas identificaram um fator-chave no envelhecimento mental e mostraram que ele pode ser evitado ou revertido corrigindo uma falha nos soldados da linha de frente do sistema imunológico.
Por Bruce Goldman - 22/01/2021

Suponha que o Smokey Bear perdesse o controle e começasse a provocar incêndios florestais em vez de apagá-los. Isso descreve aproximadamente o comportamento de certas células do nosso sistema imunológico que se tornam cada vez mais irascíveis à medida que envelhecemos. Em vez de apagar as brasas, eles atiçam as chamas da inflamação crônica.

Katrin Andreasson é a autora sênior de um estudo que identifica um
determinado conjunto de células do sistema imunológico como um
dos principais impulsionadores do envelhecimento mental.
Steve Fisch

Os biólogos há muito teorizam que a redução dessa inflamação pode retardar o processo de envelhecimento e retardar o início de doenças associadas à idade, como doenças cardíacas, doença de Alzheimer, câncer e fragilidade, e talvez até mesmo prevenir a perda gradual de acuidade mental que acontece com quase todos .

Ainda assim, a questão sobre o que, exatamente, faz com que determinadas células do sistema imunológico entrem em um surto inflamatório carece de uma resposta definitiva.

Agora, os pesquisadores da Stanford Medicine pensam que têm um. Se suas descobertas em ratos velhos e em culturas de células humanas se aplicarem a humanos reais, eles podem pressagiar a recuperação das habilidades mentais de pessoas mais velhas, sob controle farmacêutico.

Em um estudo publicado em 21 de janeiro na Nature , os pesquisadores atribuem a culpa a um conjunto de células imunológicas chamadas células mieloides. Katrin Andreasson , MD, professora de neurologia e ciências neurológicas, é a autora sênior do estudo. Seu autor principal é o estudante de MD-PhD Paras Minhas .

As células mieloides, que são encontradas no cérebro, no sistema circulatório e nos tecidos periféricos do corpo, são parte soldado e parte guarda florestal. Quando não estão lutando contra intrusos infecciosos, eles se mantêm ocupados limpando detritos, como células mortas e aglomerados de proteínas agregadas; fornecer lanches nutritivos para outras células; e servem como sentinelas à procura de sinais de patógenos invasores.

Mas à medida que envelhecemos, as células mieloides começam a negligenciar suas funções normais de proteção à saúde e a adotar uma agenda de guerra sem fim com um inimigo inexistente, infligindo danos colaterais a tecidos inocentes no processo.

Bloqueio efetivo

No estudo, o bloqueio da interação de um determinado hormônio e um receptor abundante em células mieloides foi suficiente para restaurar o metabolismo juvenil e o temperamento plácido de células mielóides humanas e de camundongos em um prato e em camundongos vivos. Este bloqueio também reverteu o declínio mental relacionado à idade em ratos mais velhos, restaurando suas habilidades de memória e navegação para aquelas exibidas por ratos jovens.

“Se você ajustar o sistema imunológico, pode envelhecer o cérebro”, disse Andreasson. Os experimentos de sua equipe em células humanas sugerem que um rejuvenescimento semelhante pode ser possível nas pessoas, disse ela.

As células mieloides são a principal fonte de PGE2, um hormônio que pertence à família das prostaglandinas. A PGE2 faz muitas coisas diferentes no corpo - algumas boas, outras nem sempre tão boas - por exemplo, promover inflamação. O que a PGE2 faz depende de quais células, e em quais das várias variedades diferentes de receptores nas superfícies dessas células, o hormônio pousa.

Um tipo de receptor para PGE2 é EP2. Este receptor é encontrado nas células do sistema imunológico e é especialmente abundante nas células mieloides. Ele inicia a atividade inflamatória dentro das células após se ligar a PGE2.

A equipe de Andreasson cultivou macrófagos, uma classe de células mieloides situadas em tecidos por todo o corpo, de pessoas com mais de 65 anos e os comparou com macrófagos de pessoas com menos de 35 anos. Eles também analisaram macrófagos de camundongos jovens e velhos.

'Um golpe duplo'

Eles observaram que macrófagos de camundongos e humanos mais velhos não apenas produziram muito mais PGE2 do que os mais jovens, mas também tinham um número muito maior de EP2 em suas superfícies. Andreasson e seus colegas também confirmaram aumentos significativos dos níveis de PGE2 no sangue e no cérebro de ratos velhos.

“É um golpe duplo - um ciclo de feedback positivo”, disse Andreasson. O aumento exponencial resultante na ligação de PGE2-EP2 amplifica os processos intracelulares associados à inflamação nas células mieloides.

Os pesquisadores mostraram, em células mielóides humanas e de camundongo, como esse hiperdrive inflamatório se instala: A ligação de PGE2-EP2 amplamente aumentada em células mielóides de indivíduos mais velhos altera a produção de energia dentro dessas células, redirecionando a glicose - que alimenta a produção de energia na célula - do consumo ao armazenamento.

Os pesquisadores descobriram que as células mieloides sofrem uma propensão crescente, impulsionada pela ligação aumentada de PGE2-EP2 associada à idade, para acumular glicose, convertendo esta fonte de energia em longas cadeias de glicose chamadas glicogênio (o equivalente animal do amido) em vez de "gastá-la" em produção de energia. Esse acúmulo, e o subsequente estado crônico de esgotamento energético das células, leva-as a uma fúria inflamatória, causando estragos nos tecidos envelhecidos.

“Este poderoso caminho leva ao envelhecimento”, disse ela. “E pode ser reduzido.”

Os cientistas de Stanford mostraram isso bloqueando a reação do receptor do hormônio nas superfícies das células mielóides nos camundongos. Eles deram a camundongos qualquer um dos dois compostos experimentais conhecidos por interferir na ligação de PGE2-EP2 nos animais. Eles também incubaram ratos de cultura e macrófagos humanos com essas substâncias. Isso fazia com que as células mieloides velhas metabolizassem a glicose da mesma forma que as células mieloides jovens, revertendo o caráter inflamatório das células velhas.

Mais impressionante, os compostos reverteram o declínio cognitivo relacionado à idade dos ratos. Os ratos mais velhos que os receberam tiveram um desempenho tão bom em testes de recall e navegação espacial quanto os ratos adultos jovens.

Um dos dois compostos usados ​​pelos cientistas de Stanford foi eficaz, embora não penetre na barreira hematoencefálica. Isso sugere, disse Andreasson, que até mesmo redefinir células mieloides fora do cérebro pode ter efeitos profundos sobre o que acontece dentro do cérebro.

Nenhum dos compostos foi aprovado para uso humano, observou ela, e é possível que tenham efeitos colaterais tóxicos, embora nenhum tenha sido observado nos ratos. Eles fornecem um roteiro para os fabricantes de medicamentos desenvolverem um composto que pode ser administrado às pessoas.

Andreasson é membro do Stanford Bio-X , do Stanford Cardiovascular Institute e do Wu Tsai Neurosciences Institute em Stanford .

Outros coautores de Stanford do estudo são Amira Latif-Hernandez, PhD, instrutora de neurologia e ciências neurológicas; profissionais de pesquisa em ciências da vida Aarooran Durairaj e Qian Wang, PhD; estudiosos de pós-doutorado Amit Joshi, PhD, Esha Gauba, PhD, e Congcong Wang, PhD; ex-estudante de graduação Amanda Rubin, JD, PhD; A aluna de MD-PhD Joy He; o estudante de graduação Miles Linde; o estudante de medicina Peter Moon; Ravi Majeti , MD, PhD, professor e chefe de hematologia; Daria Mochly-Rosen , PhD, professor de química e biologia de sistemas; Irving Weissman , MD, professor de patologia e de biologia do desenvolvimento e diretor do Instituto de Stanford para Biologia de Células-Tronco; e Frank Longo, MD, PhD, professor e cadeira de neurologia e ciências neurológicas.

Pesquisadores da Princeton University e da Keio University School of Medicine em Tóquio também contribuíram para o estudo.

O trabalho foi financiado pelo National Institutes of Health (concede R01AG048232, RF1AG058047, R21NS087639, 19PABH134580007, 1P50AG047366, DP1DK113643 e R35CA220434), a American Heart Association, Bright Focus, The Howard Hughes Foundation, o Gerald J. Lieberman Fellowship Fellowship Instituto Hanna H. Gray Fellows Program, Burroughs Wellcome Fund, The Stanford Innovation Fund, Takeda Pharmaceuticals Science Frontier Fund, Ludwig Cancer Foundation, Japan Science and Technology Agency, Scully Family Initiative, Taube Family Foundation e Jean Perkins Fundação.

 

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