O colesterol, o composto ceroso mais conhecido por obstruir as artanãrias, ajuda o varus a abrir as células e deslizar para dentro, relata o laboratório Clifford Brangwynne, investigador do Howard Hughes Medical Institute.
Os pesquisadores projetaram células para transportar uma proteana (verde) do SARS-CoV-2 ou seu alvo humano ACE2 (magenta). Quando perto uma da outra, as membranas das células se fundiram. Os pesquisadores acreditam que um processo semelhante permite que o varus penetre nas células. Crédito: D. Sanders et al./bioRxiv.org
Pessoas que tomam medicamentos para baixar o colesterol podem se sair melhor do que outras se contraarem o novo coronavarus. Um novo estudo mostra o porquaª: o varus depende da molanãcula de gordura para passar pela membrana protetora da canãlula.
Para causar COVID-19, o varus SARS-CoV-2 deve forçar seu caminho nas células das pessoas - e precisa de um caºmplice. O colesterol, o composto ceroso mais conhecido por obstruir as artanãrias, ajuda o varus a abrir as células e deslizar para dentro, relata o laboratório Clifford Brangwynne, investigador do Howard Hughes Medical Institute.
Sem colesterol, o varus não pode passar furtivamente pela barreira protetora de uma canãlula e causar infecção, a equipe escreve em um preprint publicado em bioRxiv.org em 14 de dezembro de 2020. O trabalho, que recriou o esta¡gio inicial da infecção em células cultivadas em laboratório, foi ainda não passou pelo processo de verificação cientafica de revisão por pares.
"O colesterol éparte integrante das membranas que circundam as células e alguns varus, incluindo o SARS-CoV-2. Faz sentido que seja tão importante para a infecção", diz Brangwynne, engenheiro biofasico da Universidade de Princeton.
A descoberta pode ser a base dos melhores resultados de saúde observados em pacientes com COVID-19 que tomam medicamentos para baixar o colesterol conhecidos como estatinas, acrescenta. Embora os cientistas ainda não tenham estabelecido o mecanismo responsável, este estudo e outro publicado no outono passado sugerem que as drogas impedem que o SARS-CoV-2 entre nas células negando-lhe o colesterol.
Esta descoberta da importa¢ncia do colesterol pode ajudar os cientistas a desenvolver novas medidas provisãorias para tratar o COVID-19 atéque a maioria das pessoas seja vacinada, diz Brangwynne. O trabalho também pode lana§ar luz sobre uma característica estranha da doena§a: a formação de células gigantes compostas encontradas nos pulmaµes de pacientes com COVID-19. Em seus experimentos, os cientistas viram mega células semelhantes emergirem sob o microsca³pio.
Imitando uma infecção viral
Em tempos normais, a equipe de Brangwynne estuda as forças físicas que organizam as moléculas dentro das células. Mas na primavera de 2020, seu laboratório, como muitos outros em todo o mundo, mudou de foco, treinando sua experiência biológica em SARS-CoV-2. Eles começam a investigar como as proteanas virais e humanas interagem e como essa interação permite que o SARS-CoV-2 entre nas células. “Nãosomos um laboratório de virologia, nunca trabalhamos neste espaço antes, então comea§amos a pensar sobre as ferramentas e abordagens que desenvolvemos que poderaamos usarâ€, diz ele.
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O laboratório de Brangwynne costuma trabalhar com células cultivadas em laboratório. Para imitar a infecção por SARS-CoV-2, sua equipe projetou tais células para exibir uma de duas molanãculas, a "proteana spike" viral ou a proteana humana ACE2. (Para causar uma infecção, o varus deve fundir sua membrana a membrana de uma canãlula. Este processo comea§a quando as proteanas de pico encontram seu alvo celular, ACE2.)
No laboratório, os pesquisadores observaram a interação de células cultivadas em laboratório com essas proteanas. Primeiro, minaºsculos tenta¡culos emergiram de células com ACE2 e se fixaram em proteanas de pico em células próximas. Nesses pontos, as duas membranas celulares se fundiram e as aberturas se formaram, permitindo que o conteaºdo das células se misturasse. Eventualmente, as duas células se fundiram - semelhante a como os cientistas esperam que o varus se funda com uma canãlula para infecta¡-lo.
Os pesquisadores, incluindo David Sanders, Chanelle Jumper e Paul Ackerman, de Princeton, tentaram interromper essa fusão celular. Usando um sistema automatizado, eles testaram os efeitos de cerca de 6.000 compostos, bem como mais de 30 ajustes na proteana do pico. Esses experimentos e outros sugeriram que, se a membrana do SARS-CoV-2 carece de colesterol, o varus não pode entrar na canãlula-alvo.
Esta não éa primeira evidência envolvendo o colesterol. O estudo anterior, feito por um grupo da Universidade da Califa³rnia, em San Diego, descobriu que a resposta imunola³gica do corpo ao varus produz um composto que esgota o colesterol - mas, neste caso, da própria membrana da canãlula, não do varus.
"O colesterol foi muito bem estudado como um fator importante em um grande número de infecções virais", diz Peter Kasson, um cientista da Universidade da Virgania que estuda os mecanismos fasicos das doenças virais. "O interessante éque o papel do colesterol na entrada viral varia muito entre os varus." Nãoestãoclaro exatamente como o colesterol ajuda a SARS-CoV-2, mas entender esse processo pode oferecer pistas sobre a biologia da infecção, diz Kasson, que não esteve envolvido na pesquisa.
O aparente efeito benanãfico das estatinas também se estende a outras infecções virais. Algumas pesquisas sugerem que essas drogas prejudicam o varus da gripe, privando-o de colesterol, diz Kasson. Mas essa pode não ser a única maneira que os medicamentos podem alterar o curso das infecções virais , diz ele. "a‰ um pouco complicado porque as estatinas também modificam a resposta imunola³gica."
Mega células misteriosas
Enquanto os experimentos de Brangwynne eram executados, sua equipe notou algo estranho. As células continuaram a engolir umas a s outras, espalhando seu conteaºdo como ovos quebrados em uma tigela. As células compostas, conhecidas como sincacios, que apareceram ao microsca³pio se assemelham a s encontradas em tecidos sauda¡veis, como maºsculos e placenta, e em algumas doenças virais.
"As pessoas já sabiam que o varus COVID-19 criara¡ sincacios, mas os pesquisadores foram capazes de visualizar o processo lindamente", disse Jennifer Lippincott-Schwartz, lider de grupo saªnior no Campus de Pesquisa Janelia do HHMI, que não estava envolvida na pesquisa. "A fusão canãlula-canãlula éem si uma área muito pouco estudada na biologia."
Os experimentos provavelmente ilustram como as mega células encontradas nos pulmaµes dos pacientes se formam, diz ela. "A formação de sincacios pode ser muito prejudicial no caso do COVID, onde pode destruir os tecidos pulmonares e levar a morte."
Brangwynne diz que ainda não estãoclaro se os sincacios desempenham ou não um papel importante na progressão do COVID-19. Mas, escreve sua equipe, a descoberta da contribuição do colesterol pode ajudar os cientistas a combater a doena§a. "Nossas descobertas ressaltam a utilidade potencial das estatinas e outros tratamentos [semelhantes]."