Quando se trata de desenvolver drogas para doenças mentais, existem três desafios confusos: homens e mulheres os vivenciam de maneiras diferentes, com coisas como depressão e ansiedade muito mais comuns em mulheres; uma droga que funciona para uma pessoa pode não funcionar para outra; efeitos colaterais são abundantes.

A nova pesquisa da CU Boulder, publicada na revista eLIfe , lana§a luz sobre uma razãopela qual essas diferenças individuais podem existir. Acontece que uma protea­na-chave no cérebro chamada AKT pode funcionar de forma diferente em homens e mulheres. O estudo também oferece um olhar mais atento sobre onde, precisamente, as coisas podem dar errado no cérebro, marcando um passo importante em direção a terapias mais direcionadas e menos prejudiciais.

"O objetivo final éencontrar a dobra na armadura da doença mental - as protea­nas do cérebro que podemos visar especificamente sem impactar outros órgãos e causar efeitos colaterais", diz Charles Hoeffer, professor assistente de fisiologia integrativa do Institute for Behavioral Genetics. "Personalização também éfundamental. Precisamos parar de atacar todas as doenças mentais com o mesmo martelo."

Descoberto na década de 1970 e mais conhecido por seu papel potencial em causar câncer quando sofre mutação, o AKT foi mais recentemente identificado como um jogador chave na promoção da "plasticidade sina¡ptica". Essa éa capacidade do cérebro de fortalecer as conexões entre os neura´nios em resposta a  experiência.

"Digamos que vocêveja um tubara£o e estãocom medo e seu cérebro quer formar uma memória . Vocaª tem que fazer novas protea­nas para codificar essa memória", explica Hoeffer.

AKT éuma das primeiras protea­nas a ficar online, acionando as engrenagens de uma sanãrie de protea­nas downstream naquela fa¡brica de memória. Sem ele, suspeitam os pesquisadores, não podemos aprender novas memórias ou extinguir as antigas para dar lugar a novas e menos prejudiciais.

Estudos anteriores ligaram mutações no gene AKT a uma sanãrie de problemas, desde esquizofrenia e transtorno de estresse pa³s-trauma¡tico atéautismo e Alzheimer.

Mas, como a pesquisa anterior de Hoeffer descobriu, nem todos os AKTs são criados iguais:

Diferentes sabores, ou isoformas, funcionam de maneira diferente no cérebro. Por exemplo, o AKT2, encontrado exclusivamente nas células cerebrais em forma de estrela, chamadas astroglia, costuma estar relacionado ao câncer cerebral.

AKT3 parece ser importante para o crescimento e desenvolvimento do cérebro. E AKT1, em combinação com AKT2 no cortex pré-frontal do cérebro, parece ser crítico para o aprendizado e a memória.

"Essas diferenças sutis podem ser realmente importantes se vocêquiser personalizar os tratamentos para as pessoas", explica Marissa Ehringer, professora associada de fisiologia integrativa que fez parceria com Hoeffer em algumas das pesquisas.

Traªs anos em andamento, o novo estudo adiciona uma nova ruga importante a  história. Seguindo as diretrizes do National Institutes of Health que nos últimos seis anos começam a exigir que os pesquisadores inclua­ssem animais machos e faªmeas nos estudos, ele examinou de perto como os camundongos de gêneros diferentes responderam a  perda de várias isoformas AKT.

"Descobrimos que a diferença entre homens e mulheres étão grande que se tornou o foco de nosso trabalho", disse Hoeffer. "Era como noite e dia."

Por exemplo, camundongos machos cujo AKT1 estava funcionando normalmente eram muito melhores do que aqueles sem a protea­na quando se tratava de "aprendizado de extinção" - substituindo uma velha memória, ou associação, que não émais útil. (Imagine abandonar a memória do seu trajeto favorito do trabalho para casa porque vocêse mudou, ou desassociar um som alto de perigo).

Para os ratos faªmeas, não fez muita diferença.

Muito mais pesquisas são necessa¡rias e em andamento, mas Hoeffer suspeita que muitas outras protea­nas-chave no cérebro compartilham nuances semelhantes - com sabores diferentes servindo a propósitos diferentes ou agindo de forma diferente em homens e mulheres.

Com um em cada cinco adultos norte-americanos vivendo com doenças mentais e mulheres atéquatro vezes mais propensas a experimenta¡-la durante suas vidas, ele espera que, ao desvendar todas essas nuances, possa mover o dial em direção a tratamentos melhores e mais seguros.

"Para ajudar mais pessoas que sofrem de doenças mentais, precisamos de muito mais conhecimento sobre a diferença entre os cérebros masculino e feminino e como eles podem ser tratados de forma diferente", disse Hoeffer. "Este estudo éum passo importante nessa direção."