Saúde

Estudo destaca o risco de novas mutações SARS-CoV-2 emergentes durante a infecção crônica
As mutações do SARS-CoV-2 semelhantes às da variante B1.1.7 do Reino Unido podem surgir em casos de infecção crônica, onde o tratamento por um período prolongado pode fornecer ao vírus várias oportunidades de evolução, dizem os cientistas.
Por Craig Brierley - 07/02/2021


Impressão 3D da proteína Spike - Crédito: NIAID


Dado que tanto as vacinas quanto a terapêutica são direcionadas à proteína spike, que vimos sofrer mutação em nosso paciente, nosso estudo levanta a possibilidade preocupante de que o vírus possa sofrer mutação para enganar nossas vacinas

Ravi Gupta

Escrevendo na Nature , uma equipe liderada por pesquisadores de Cambridge relatou como eles foram capazes de observar a mutação do SARS-CoV-2 no caso de um paciente imunocomprometido tratado com plasma convalescente. Em particular, eles viram o surgimento de uma mutação chave também observada na nova variante que levou o Reino Unido a ser forçado mais uma vez ao bloqueio estrito, embora não haja nenhuma sugestão de que a variante tenha se originado desse paciente.

Usando uma versão sintética da proteína Spike do vírus criada em laboratório, a equipe mostrou que mudanças específicas em seu código genético - a mutação observada na variante B1.1.7 - tornaram o vírus duas vezes mais infeccioso nas células do que a cepa mais comum.

O SARS-CoV-2, o vírus que causa o COVID-19, é um betacoronavírus. Seu RNA - seu código genético - é composto por uma série de nucleotídeos (estruturas químicas representadas pelas letras A, C, G e U). À medida que o vírus se replica, esse código pode ser transcrito incorretamente, levando a erros, conhecidos como mutações. Os coronavírus têm uma taxa de mutação relativamente modesta em cerca de 23 substituições de nucleotídeos por ano.

Particularmente preocupantes são as mutações que podem alterar a estrutura da 'proteína do pico', que fica na superfície do vírus, dando-lhe sua forma característica de coroa. O vírus usa essa proteína para se ligar ao receptor ACE2 na superfície das células do hospedeiro, permitindo sua entrada nas células, onde sequestra sua maquinaria para permitir que se replique e se espalhe por todo o corpo. A maioria das vacinas atualmente em uso ou em teste tem como alvo a proteína spike e existe a preocupação de que as mutações possam afetar a eficácia dessas vacinas.

Pesquisadores do Reino Unido dentro do Consórcio COVID-19 Genomics UK (COG-UK) liderado por Cambridge identificaram uma variante particular do vírus que inclui mudanças importantes que parecem torná-lo mais infeccioso: a deleção de aminoácidos ΔH69 / ΔV70 em parte do pico a proteína é uma das principais mudanças nesta variante.

Embora a deleção ΔH69 / ΔV70 tenha sido detectada várias vezes, até agora, os cientistas não os tinham visto surgir dentro de um indivíduo. No entanto, em um estudo publicado hoje na Nature, pesquisadores de Cambridge documentam como essas mutações apareceram em um paciente COVID-19 admitido no Hospital Addenbrooke, parte do Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust.

O indivíduo em questão era um homem na casa dos setenta anos que já havia sido diagnosticado com linfoma de células B marginais e havia recebido quimioterapia recentemente, o que significa que seu sistema imunológico estava seriamente comprometido. Após a admissão, o paciente recebeu vários tratamentos, incluindo o remdesivir antiviral e plasma convalescente - ou seja, plasma contendo anticorpos retirados do sangue de um paciente que eliminou o vírus de seu sistema com sucesso. Apesar de sua condição inicialmente se estabilizar, ele mais tarde começou a se deteriorar. Ele foi internado na unidade de terapia intensiva e recebeu tratamento adicional, mas morreu posteriormente.

Durante a internação do paciente, 23 amostras virais estavam disponíveis para análise, a maioria do nariz e garganta. Estes foram sequenciados como parte do COG-UK. Foi nessas sequências que os pesquisadores observaram a mutação do genoma do vírus.

Entre os dias 66 e 82, após as duas primeiras administrações de soros convalescentes, a equipe observou uma mudança dramática na população de vírus, com uma variante com deleções ΔH69 / ΔV70, ao lado de uma mutação na proteína spike conhecida como D796H, tornando-se dominante. Embora essa variante inicialmente parecesse desaparecer, ela reapareceu novamente quando o terceiro curso de remdesivir e a terapia de plasma convalescente foram administrados.

O professor Ravi Gupta, do Instituto de Imunologia Terapêutica e Doenças Infecciosas de Cambridge, que liderou a pesquisa, disse: “O que estávamos vendo era essencialmente uma competição entre diferentes variantes do vírus, e achamos que foi impulsionado pela terapia de plasma convalescente.

“O vírus que acabou vencendo - que tinha a mutação D796H e exclusões ΔH69 / ΔV70 - inicialmente ganhou vantagem durante a terapia de plasma convalescente antes de ser superado por outras cepas, mas ressurgiu quando a terapia foi retomada. Uma das mutações está na nova variante do Reino Unido, embora não haja nenhuma sugestão de que nosso paciente estava onde elas surgiram pela primeira vez. ”

Sob condições estritamente controladas, os pesquisadores criaram e testaram uma versão sintética do vírus com as deleções ΔH69 / ΔV70 e mutações D796H individualmente e em conjunto. As mutações combinadas tornaram o vírus menos sensível à neutralização por plasma convalescente, embora pareça que a mutação D796H sozinha foi responsável pela redução da suscetibilidade aos anticorpos no plasma. A mutação D796H sozinha levou a uma perda de infecção na ausência de plasma, típica de mutações que os vírus adquirem para escapar da pressão imune.

Os pesquisadores descobriram que a deleção ΔH69 / ΔV70 por si só tornava o vírus duas vezes mais infeccioso do que a variante dominante anteriormente. Os pesquisadores acreditam que o papel da exclusão foi compensar a perda de infecciosidade devido à mutação D796H. Este paradigma é clássico para vírus, em que as mutações de escape são seguidas ou acompanhadas por mutações compensatórias.

“Visto que tanto as vacinas quanto as terapêuticas são direcionadas à proteína spike, que vimos sofrer mutação em nosso paciente, nosso estudo levanta a possibilidade preocupante de que o vírus possa sofrer mutação para superar nossas vacinas”, acrescentou o professor Gupta.

“É improvável que esse efeito ocorra em pacientes com sistema imunológico funcionando, onde a diversidade viral provavelmente será menor devido a um melhor controle imunológico. Mas destaca o cuidado que precisamos ter ao tratar pacientes imunocomprometidos, onde a replicação viral prolongada pode ocorrer, dando maior oportunidade para o vírus sofrer mutação ”.

A pesquisa foi amplamente apoiada pela Wellcome, o Conselho de Pesquisa Médica, o Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde e a Fundação Bill e Melinda Gates.

 

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