Escrevendo na Nature , uma equipe liderada por pesquisadores de Cambridge relatou como eles foram capazes de observar a mutação do SARS-CoV-2 no caso de um paciente imunocomprometido tratado com plasma convalescente. Em particular, eles viram o surgimento de uma mutação chave também observada na nova variante que levou o Reino Unido a ser forçado mais uma vez ao bloqueio estrito, embora não haja nenhuma sugestãode que a variante tenha se originado desse paciente.

Usando uma versão sintanãtica da protea­na Spike do va­rus criada em laboratório, a equipe mostrou quemudanças especa­ficas em seu ca³digo genanãtico - a mutação observada na variante B1.1.7 - tornaram o va­rus duas vezes mais infeccioso nas células do que a cepa mais comum.

O SARS-CoV-2, o va­rus que causa o COVID-19, éum betacoronava­rus. Seu RNA - seu ca³digo genanãtico - écomposto por uma sanãrie de nucleota­deos (estruturas químicas representadas pelas letras A, C, G e U). Amedida que o va­rus se replica, esse ca³digo pode ser transcrito incorretamente, levando a erros, conhecidos como mutações. Os coronava­rus tem uma taxa de mutação relativamente modesta em cerca de 23 substituições de nucleota­deos por ano.

Particularmente preocupantes são as mutações que podem alterar a estrutura da 'protea­na do pico', que fica nasuperfÍcie do va­rus, dando-lhe sua forma caracterí­stica de coroa. O va­rus usa essa protea­na para se ligar ao receptor ACE2 nasuperfÍcie das células do hospedeiro, permitindo sua entrada nas células, onde sequestra sua maquinaria para permitir que se replique e se espalhe por todo o corpo. A maioria das vacinas atualmente em uso ou em teste tem como alvo a protea­na spike e existe a preocupação de que as mutações possam afetar a eficácia dessas vacinas.

Pesquisadores do Reino Unido dentro do Consãorcio COVID-19 Genomics UK (COG-UK) liderado por Cambridge identificaram uma variante particular do va­rus que incluimudanças importantes que parecem torna¡-lo mais infeccioso: a deleção de aminoa¡cidos ΔH69 / ΔV70 em parte do pico a protea­na éuma das principaismudanças nesta variante.

Embora a deleção ΔH69 / ΔV70 tenha sido detectada várias vezes, atéagora, os cientistas não os tinham visto surgir dentro de um indiva­duo. No entanto, em um estudo publicado hoje na Nature, pesquisadores de Cambridge documentam como essas mutações apareceram em um paciente COVID-19 admitido no Hospital Addenbrooke, parte do Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust.

O indiva­duo em questãoera um homem na casa dos setenta anos que já havia sido diagnosticado com linfoma de células B marginais e havia recebido quimioterapia recentemente, o que significa que seu sistema imunológico estava seriamente comprometido. Apa³s a admissão, o paciente recebeu vários tratamentos, incluindo o remdesivir antiviral e plasma convalescente - ou seja, plasma contendo anticorpos retirados do sangue de um paciente que eliminou o va­rus de seu sistema com sucesso. Apesar de sua condição inicialmente se estabilizar, ele mais tarde começou a se deteriorar. Ele foi internado na unidade de terapia intensiva e recebeu tratamento adicional, mas morreu posteriormente.

Durante a internação do paciente, 23 amostras virais estavam disponí­veis para análise, a maioria do nariz e garganta. Estes foram sequenciados como parte do COG-UK. Foi nessas sequaªncias que os pesquisadores observaram a mutação do genoma do va­rus.

Entre os dias 66 e 82, após as duas primeiras administrações de soros convalescentes, a equipe observou uma mudança drama¡tica na população de va­rus, com uma variante com deleções ΔH69 / ΔV70, ao lado de uma mutação na protea­na spike conhecida como D796H, tornando-se dominante. Embora essa variante inicialmente parecesse desaparecer, ela reapareceu novamente quando o terceiro curso de remdesivir e a terapia de plasma convalescente foram administrados.

O professor Ravi Gupta, do Instituto de Imunologia Terapaªutica e Doena§as Infecciosas de Cambridge, que liderou a pesquisa, disse: “O que esta¡vamos vendo era essencialmente uma competição entre diferentes variantes do va­rus, e achamos que foi impulsionado pela terapia de plasma convalescente.

“O va­rus que acabou vencendo - que tinha a mutação D796H e exclusaµes ΔH69 / ΔV70 - inicialmente ganhou vantagem durante a terapia de plasma convalescente antes de ser superado por outras cepas, mas ressurgiu quando a terapia foi retomada. Uma das mutações estãona nova variante do Reino Unido, embora não haja nenhuma sugestãode que nosso paciente estava onde elas surgiram pela primeira vez. ”

Sob condições estritamente controladas, os pesquisadores criaram e testaram uma versão sintanãtica do va­rus com as deleções ΔH69 / ΔV70 e mutações D796H individualmente e em conjunto. As mutações combinadas tornaram o va­rus menossensívela  neutralização por plasma convalescente, embora parea§a que a mutação D796H sozinha foi responsável pela redução da suscetibilidade aos anticorpos no plasma. A mutação D796H sozinha levou a uma perda de infecção na ausaªncia de plasma, ta­pica de mutações que os va­rus adquirem para escapar da pressão imune.

Os pesquisadores descobriram que a deleção ΔH69 / ΔV70 por si são tornava o va­rus duas vezes mais infeccioso do que a variante dominante anteriormente. Os pesquisadores acreditam que o papel da exclusão foi compensar a perda de infecciosidade devido a  mutação D796H. Este paradigma écla¡ssico para va­rus, em que as mutações de escape são seguidas ou acompanhadas por mutações compensata³rias.

“Visto que tanto as vacinas quanto as terapaªuticas são direcionadas a  protea­na spike, que vimos sofrer mutação em nosso paciente, nosso estudo levanta a possibilidade preocupante de que o va­rus possa sofrer mutação para superar nossas vacinas”, acrescentou o professor Gupta.

“a‰ improva¡vel que esse efeito ocorra em pacientes com sistema imunológico funcionando, onde a diversidade viral provavelmente serámenor devido a um melhor controle imunológico. Mas destaca o cuidado que precisamos ter ao tratar pacientes imunocomprometidos, onde a replicação viral prolongada pode ocorrer, dando maior oportunidade para o va­rus sofrer mutação ”.

A pesquisa foi amplamente apoiada pela Wellcome, o Conselho de Pesquisa Manãdica, o Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde e a Fundação Bill e Melinda Gates.