Saúde

Ligação biológica oculta entre os genes do autismo revelados no estudo
O estudo também mostra que o estrogênio, talvez em uma forma produzida nas células cerebrais, pode proteger contra essa interrupção e conduzir o cérebro em um curso normal de desenvolvimento.
Por Pete Farley - 08/02/2021


Domínio público

Um novo estudo de genes de risco de autismo por cientistas da UC San Francisco e UC Berkeley implica interrupção na neurogênese pré-natal - um processo no qual células "progenitoras" especializadas dão origem a novas células cerebrais - no desenvolvimento de transtornos do espectro do autismo (ASDs). O estudo também mostra que o estrogênio, talvez em uma forma produzida nas células cerebrais, pode proteger contra essa interrupção e conduzir o cérebro em um curso normal de desenvolvimento.

As descobertas mais impressionantes do estudo, publicado em 25 de janeiro de 2021 na Neuron , foram derivadas de experimentos usando embriões da rã com garras do oeste (Xenopus tropicalis), uma espécie valorizada por biólogos pelos insights únicos que oferece sobre o desenvolvimento . Os genes humanos envolvidos no desenvolvimento têm contrapartes com funções semelhantes no Xenopus, e extensos estudos correlacionando os estágios embrionários humanos com os da rã significam que os estudos genéticos em Xenopus podem ter relevância direta para o desenvolvimento humano tanto na saúde quanto na doença.

"Xenopus tem sido a pedra angular da biologia do desenvolvimento por muitos motivos, e muito do que sabemos sobre o desenvolvimento do cérebro humano é baseado em pesquisas fundamentais em sapos", disse Helen Rankin Willsey, Ph.D., pesquisadora de pós-doutorado no Instituto Weill para o laboratório de Neurociências do coautor sênior Matthew W. State, MD, Ph.D., o Oberndorf Family Distinguished Professor e presidente do Departamento de Psiquiatria e Ciências do Comportamento da UCSF. "O desenvolvimento do cérebro das rãs é bastante semelhante ao dos humanos, e muitos dos mesmos genes, proteínas e moléculas que moldam o cérebro humano fazem a mesma coisa no cérebro das rãs em desenvolvimento. Esses fatores tornam o Xenopus uma espécie atraente para se ganhar uma compreensão mais profunda dos distúrbios do neurodesenvolvimento. "

Na última década, análises genômicas de humanos, incluindo muitas lideradas por State e colegas, identificaram mutações genéticas fortemente associadas a ASDs, permitindo que os cientistas montassem coletivamente uma lista de dezenas de genes de "alta confiança" que conferem risco significativo de desenvolver esses desordens. Com o crescente conhecimento de como, quando e onde no cérebro esses genes exercem sua influência durante o desenvolvimento, os pesquisadores do autismo começaram a juntar em termos gerais o que pode dar errado em ASDs.

Muitas das mutações identificadas estão em genes conhecidos por contribuir para a formação e função das sinapses - os locais de comunicação entre as células cerebrais - e também por afetar a orquestração adequada de quais genes são, em última análise, traduzidos em proteínas. Mas os dados subjacentes a essas conclusões vêm de fontes díspares e incompletas, e esses genes de risco bem conhecidos provavelmente estão envolvidos em funções diferentes em momentos diferentes durante o desenvolvimento do cérebro.
 
Como um teste direto dessas ideias, e para determinar se outros processos de desenvolvimento afetados por essas mutações podem ter sido negligenciados, Willsey, primeiro autor do novo estudo, recorreu ao Xenopus e reuniu o laboratório estadual com os do renomado biólogo do desenvolvimento Richard Harland, Ph.D., o Distinguished Professor CH Li de Genética, Genômica e Desenvolvimento na UC Berkeley, e Jeremy Willsey, Ph.D. da UCSF, professor assistente no Instituto de Doenças Neurodegenerativas e no Departamento de Psiquiatria e Ciências do Comportamento, a líder em abordagens de biologia de sistemas para distúrbios do neurodesenvolvimento,

Helen Willsey e sua equipe de pesquisa primeiro selecionaram os "dez principais" genes de risco ASD identificados em humanos até agora, e então conduziram experimentos avaliando onde e quando seus equivalentes sapos são ativados no cérebro do sapo durante o desenvolvimento. Eles descobriram que todos os dez foram expressos no prosencéfalo da rã em um estágio correspondente ao desenvolvimento pré-natal humano médio, que se alinhava bem com análises computacionais de genes de risco de autismo realizadas em 2013 por State e Jeremy Willsey, coautor sênior do novo papel.

As fêmeas Xenopus podem colocar mais de 4.000 ovos por vez, que rapidamente se desenvolvem em embriões de duas células grandes o suficiente para serem vistos a olho nu. Usando a tecnologia de segmentação de genes CRISPR de alto rendimento, a equipe de Helen Willsey mutou cada um dos dez genes, por sua vez, mas em apenas uma célula nos embriões de duas células - com esta técnica, quaisquer diferenças de desenvolvimento induzidas pela modificação genética ocorreriam em apenas metade do cérebro, enquanto o outro lado se desenvolveu normalmente.

A capacidade de comparar facilmente as duas metades do cérebro deixou claro que havia diferenças de tamanho significativas no lado do cérebro em que os genes foram desativados - quando certos genes sofreram mutação, a metade afetada era maior, com outros era menor . Mas o trabalho celular e molecular revelou que todas essas diferenças de tamanho eram devidas à distorção do processo de neurogênese, que se refletia em proporções atípicas de células progenitoras , as precursoras das células cerebrais, para os neurônios maduros nas áreas que revestem os ventrículos do prosencéfalo.

Como os pesquisadores estão tão interessados ​​na resiliência - maneiras pelas quais os efeitos dos genes do ASD podem ser superados - quanto no risco, eles testaram mais de 130 compostos de drogas nos embriões do Xenopus. Um, relacionado ao estrogênio, restaurou um padrão típico de neurogênese, com o tamanho do cérebro resultante correspondendo em ambos os lados do animal. Por outro lado, quando dois outros compostos que inibem a via do estrogênio foram testados, a neurogênese foi mais gravemente prejudicada. O Xenopus ainda não tem gônadas durante o estágio de desenvolvimento em que a equipe de pesquisa testou o estrogênio, então Willsey acredita que o estrogênio produzido localmente no cérebro, ao invés dos órgãos sexuais, pode conferir proteção contra distúrbios na neurogênese durante o desenvolvimento.

Os efeitos protetores de um composto relacionado ao estrogênio também foram observados em linhas de células progenitoras neurais humanas nas quais vários genes de risco de ASD foram inibidos com uma técnica especial de CRISPR, e também em organóides do cérebro humano modificados de forma semelhante, grupos 3-D de células que os cientistas usar para estudar o desenvolvimento de tecidos e órgãos.

Willsey disse que a capacidade do estrogênio de reverter efeitos díspares na neurogênese e no tamanho do cérebro que resultam da ação independente de muitos genes diferentes deve fornecer garantias em um campo no qual o ritmo rápido da descoberta do gene levou a preocupações de que os ASDs podem ser muito complexos para lidar com com terapêutica.

No entanto, o estrogênio tem efeitos profundos na diferenciação sexual durante o desenvolvimento, e a equipe de Willsey mostrou que ele regula a neurogênese por meio de uma via de sinalização mestre chamada Sonic hedgehog, que desempenha papéis cruciais em tudo, desde o desenvolvimento do cérebro até a formação dos membros. A identificação da equipe do estrogênio como um fator protetor, disse ela, só deve ser pensada como uma sustentação científica sobre o problema que pode orientar o eventual desenvolvimento de terapias mais seguras e direcionadas.

"Já existem tantos genes ASD confirmados que é concebível que seja um problema intratável propor terapias que sejam eficazes em amplos grupos de indivíduos", disse Willsey. "Mas este trabalho apoia a ideia de que podemos controlar isso. Esses genes fazem coisas diferentes, mudam de marcha, mas nossas descobertas apontam para um nexo crítico da patologia do TEA e revelam um elo biológico anteriormente oculto conectando um grupo altamente díspar de genes . "

 

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