Usando uma abordagem computacional inovadora para analisar vastos conjuntos de dados de expressão de genes de células cerebrais, pesquisadores do MIT e da Sorbonne Universitédescobriram que a doença de Huntington pode progredir para esta¡gios avana§ados mais devido a  degradação dos sistemas de manutenção da saúde das células do que ao aumento dos danos da doença patologia em si.

A análise rendeu um tesouro de redes de genes específicos que governam os caminhos moleculares que os pesquisadores de doenças podem agora ser capazes de direcionar para melhor sustentar a saúde das células cerebrais em meio ao distaºrbio neurodegenerativo devastador, diz a coautora Myriam Heiman , professora associada do Departamento de Canãrebro e Cognitivo do MIT Ciências e investigador do Instituto Picower de Aprendizagem e Mema³ria. Christian Neri, do Centre National de la Recherche Scientifique da Sorbonne, éo coautor e coautor do estudo publicado na eLife .

“Se pudermos manter a expressão desses mecanismos compensata³rios, pode ser uma estratanãgia terapaªutica mais eficaz do que apenas tentar afetar um gene de cada vez”, diz Heiman, que também émembro do Broad Institute of MIT e Harvard.

No estudo, a equipe liderada pela coautora correspondente Lucile Megret criou um processo chamado “Geomic” para integrar dois grandes conjuntos de dados do laboratório de Heiman e mais um do pesquisador William Yang da Universidade da Califórnia em Los Angeles. Cada conjunto de dados destacou diferentes aspectos da doena§a, como seu efeito na expressão gaªnica ao longo do tempo, como esses efeitos variam por tipo de canãlula e o destino dessas células conforme a expressão gaªnica varia.

A Geomic criou gra¡ficos dos dados que mapearam diferenças pertencentes a 4.300 genes ao longo deDimensões como a idade do camundongo, a extensão da mutação causadora de Huntington e o tipo de canãlula (certos neura´nios e astra³citos em uma regia£o do cérebro chamada striatum são especialmente vulnera¡veis ​​em Huntington ) Os gra¡ficos assumiram a forma de formas geomanãtricas, como pedaço s de papel amassados, cujas deformações podiam ser comparadas computacionalmente para identificar genes cuja expressão mudou de maneira mais consequente em meio a  doena§a. Os pesquisadores poderiam então investigar como a expressão anormal desses genes poderia afetar a saúde e função celular.

A análise Geomic destacou um padrãoclaro. Com o tempo, as respostas das células a  patologia da doença - ligada a expansaµes ta³xicas em uma protea­na chamada Huntingtin - em grande parte continuaram intactas, mas certas células altamente vulnera¡veis ​​perderam sua capacidade de sustentar a expressão gaªnica necessa¡ria para alguns sistemas ba¡sicos que sustentam a saúde e função celular. Esses sistemas inicialmente entraram em ação para compensar a doena§a, mas acabaram perdendo força.

Um dos maiores colapsos em um tipo de canãlula especialmente vulnera¡vel, neura´nios que expressam Drd-1, era manter a saúde de componentes produtores de energia chamados mitoca´ndrias. No ano passado, o laboratório de Heiman publicou um estudo na Neuron mostrando que em alguns neura´nios afetados por Huntington, o RNA vaza das mitoca´ndrias, provocando uma resposta imunola³gica equivocada que leva a  morte celular. As novas descobertas afirmam um papel fundamental para a integridade mitocondrial e implicam genes-chave como o Ndufb10, cuja expressão diminua­da pode prejudicar a rede celular de genes que sustentam o sistema.

A abordagem Geomic também destacou um decla­nio especialmente drama¡tico nos neura´nios Drd-1 e nos astra³citos da expressão de vários genes em vias que governam a regulação do endossomo, um processo essencial para determinar para onde va£o as protea­nas e quando são degradadas dentro das células. Aqui, também, genes-chave como Rab8b e Rab7 surgiram como culpados em redes de genes mais amplas.

Os pesquisadores validaram algumas de suas principais descobertas, confirmando que as principais alterações da expressão do gene também estavam presentes em amostras post-mortem de tecido cerebral de pacientes humanos de Huntington.

Embora a integridade mitocondrial e a regulação do endossoma sejam dois exemplos particularmente fortes, diz Heiman, o estudo lista muitos outros. O ca³digo-fonte do Geomic e todos os dados e visualizações que gerou estãoacessa­veis ao paºblico em um site produzido pelos autores.

“Criamos um banco de dados de alvos futuros para sondar”, diz Heiman.

Neri acrescenta: “Este banco de dados estabelece uma base precisa para estudar como restabelecer adequadamente a compensação das células cerebrais na doença de Huntington e, possivelmente, em outras doenças neurodegenerativas que compartilham mecanismos compensata³rios comuns com a doença de Huntington.”

A chave entre eles pode ser reguladores da transcrição genanãtica nessas vias afetadas, diz Heiman.

“Uma direção futura promissora éque, entre os genes que implicamos nesses efeitos de rede, alguns deles são fatores de transcrição”, diz ela. “Eles podem ser alvos principais para trazer de volta as respostas compensata³rias que diminuem”.

Embora os pesquisadores tenham aplicado pela primeira vez o manãtodo de “análise de deformação de forma” de Geomic a  doença de Huntington, provavelmente seráde igual utilidade para estudar qualquer doença neurodegenerativa como Alzheimer ou Parkinson, ou mesmo outras doenças cerebrais, dizem os autores.

“Esta éuma nova abordagem para estudarmudanças noníveldo sistema, em vez de apenas focar em um caminho ou gene especa­fico”, diz Heiman. “Acho que esta éuma prova de princa­pio muito boa e espero que possamos aplicar este tipo de metodologia ao estudo de outros dados gena´micos de outros estudos de doena§as.”

Além de Heiman, Neri e Megret, os outros autores do artigo são Barbara Gris, Satish Nair, Jasmin Cevost, Mary Wertz, Jeff Aaronson, Jim Rosinski, Thomas Vogt e Hilary Wilkinson.

A Sorbonne Universitanã, a Fundação CHDI e os Institutos Nacionais de Saúde apoiaram a pesquisa. O laboratório de Heiman também éapoiado pela Fundação JPB.