Saúde

Estudo oferece uma explicação de por que o gene APOE4 aumenta o risco de Alzheimer
A variante do gene interrompe o metabolismo lipídico, mas em experimentos com células os efeitos foram revertidos por suplementos de colina.
Por Anne Trafton - 04/03/2021


Os pesquisadores do MIT descobriram que o gene APOE4, um dos fatores de risco genéticos mais significativos para o desenvolvimento da doença de Alzheimer, tem efeitos generalizados na capacidade das células cerebrais de metabolizar lipídios e responder ao estresse. Créditos: Imagem: Christine Daniloff, MIT

Um dos fatores de risco genéticos mais significativos para o desenvolvimento da doença de Alzheimer é um gene chamado APOE4, que é transmitido por quase metade de todos os pacientes com Alzheimer. Um novo estudo do MIT mostra que esse gene tem efeitos generalizados sobre a capacidade das células cerebrais de metabolizar lipídios e responder ao estresse.

Em estudos de células cerebrais humanas e células de levedura, os pesquisadores descobriram que o gene APOE4 perturba significativamente a capacidade das células cerebrais de realizar suas funções normais. Eles também mostraram que o tratamento dessas células com colina extra, um suplemento amplamente disponível e considerado seguro para uso humano, pode reverter muitos desses efeitos.

Os pesquisadores esperam que suas descobertas levem a estudos clínicos de colina em pessoas que carregam o gene APOE4, que constituem cerca de 14% da população geral. Ensaios anteriores examinando os efeitos da colina na cognição mostraram resultados mistos, mas esses ensaios não foram direcionados especificamente para pessoas com o gene APOE4.

“O que realmente gostaríamos de ver é se na população humana, nesses portadores de APOE4, eles tomam suplementos de colina em quantidade suficiente, se isso atrasaria ou lhes daria alguma proteção contra o desenvolvimento de demência ou doença de Alzheimer”, diz Li- Huei Tsai, diretor do Picower Institute for Learning and Memory do MIT.

Tsai e a falecida Susan Lindquist, ex-diretora do Whitehead Institute for Biomedical Research do MIT, são os principais autores do estudo , que aparece hoje na Science Translational Medicine . Os três autores principais do artigo são os ex-pós-docs de Whitehead e MIT Grzegorz Sienski e Priyanka Narayan, e a atual pós-doc Julia Maeve Bonner do MIT.

Desregulação lipídica

O gene humano para APOE, ou apolipoproteína E, vem em três versões. Enquanto o APOE4 está associado a um maior risco de Alzheimer, o APOE2 é considerado protetor e o APOE3, a variante mais comum, é neutro.

APOE é conhecido por estar envolvido no metabolismo de lipídios, mas seu papel no desenvolvimento do Alzheimer não está claro, diz Tsai. Para tentar aprender mais sobre esta conexão, os pesquisadores criaram células-tronco pluripotentes induzidas por humanos que carregam o gene APOE3 ou APOE4 em um fundo genético idêntico. Eles então estimularam essas células a se diferenciarem em astrócitos, as células cerebrais que produzem mais APOE.

Astrócitos APOE4 mostraram mudanças dramáticas em como processam lipídios em comparação com APOE3. Nos astrócitos APOE4, houve um acúmulo significativo de lipídios neutros e colesterol. Esses astrócitos também acumularam gotículas contendo um tipo de lipídios chamados triglicerídeos, e esses triglicerídeos tinham muito mais cadeias de ácidos graxos insaturados do que o normal. Todas essas mudanças perturbam o equilíbrio lipídico normal dentro das células. Os autores também observaram rupturas de lipídios dependentes de APOE4 em outra célula cerebral importante, a microglia.

“Quando a homeostase lipídica está comprometida, muitos processos essenciais são afetados, como o tráfego intracelular, o tráfego vesicular e a endocitose. Muitas funções essenciais das células estão comprometidas ”, diz Tsai.

“Esse equilíbrio é muito importante para as células serem capazes de realizar funções normais como gerar membranas e assim por diante, mas também para serem capazes de absorver o estresse”, diz Bonner. “Achamos que uma das coisas que está acontecendo é que essas células são menos capazes de absorver o estresse porque já estão neste estado de desregulação lipídica elevada.”

Os pesquisadores também descobriram que as células de levedura projetadas para expressar a versão humana de APOE4 mostraram muitos dos mesmos defeitos. Usando essas células, eles realizaram uma triagem genética sistemática para determinar a base molecular dos defeitos vistos nas células APOE4. Esta tela mostrou que ativar uma via que normalmente produz fosfolipídios, um componente essencial das membranas celulares, pode reverter alguns dos danos vistos nas células APOE4. Isso sugere que APOE4 de alguma forma aumenta a necessidade de síntese de fosfolipídios.

Os pesquisadores também descobriram que o cultivo de células de levedura APOE4 em um meio de crescimento muito rico em nutrientes as ajudou a sobreviver melhor do que as células de levedura APOE4 cultivadas em meio de crescimento típico. Outros experimentos revelaram que o nutriente que ajudou as células APOE4 a sobreviver é a colina, um bloco de construção que as células usam para fazer fosfolipídios. Os pesquisadores então trataram suas células humanas de astrócitos APOE4 com colina para promover a síntese de fosfolipídios, e descobriram que isso também reverteu muitos dos danos que haviam visto nessas células, incluindo o acúmulo de colesterol e gotículas de lipídios.

Deficiência de colina

Os pesquisadores já começaram a estudar um modelo de rato de Alzheimer que também é projetado para expressar o gene humano APOE4. Eles esperam investigar se a colina pode ajudar a reverter alguns dos sintomas do Alzheimer nesses ratos.

A colina é encontrada naturalmente em alimentos como ovos, carne, peixe e alguns feijões e nozes. A ingestão mínima recomendada de colina é de 550 miligramas por dia para homens e 425 miligramas por dia para mulheres, mas a maioria das pessoas não consome muito, diz Tsai. O novo estudo oferece evidências preliminares de que as pessoas que carregam o gene APOE4 podem se beneficiar de tomar suplementos de colina, diz ela, embora os ensaios clínicos sejam necessários para confirmar isso.

“O que nossos resultados sugerem é que se você for um portador de APOE2 ou APOE3, mesmo se tiver alguma deficiência de colina, você pode lidar com isso”, diz Tsai. “Mas se você for um portador de APOE4, então, se você não ingerir colina suficiente, isso terá consequências mais terríveis. Os portadores de APOE4 são mais suscetíveis à deficiência de colina. ”

A pesquisa foi financiada pela EMBO Fellowship, Helen Hay Whitney Foundation, National Institutes of Health, Damon Runyon Foundation, Neurodegeneration Consortium, Robert A. and Renee E. Belfer Foundation, Howard Hughes Medical Institute, Ludwig Family Foundation e Kara e Stephen Ross.

 

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