Um dos fatores de risco genanãticos mais significativos para o desenvolvimento da doença de Alzheimer éum gene chamado APOE4, que étransmitido por quase metade de todos os pacientes com Alzheimer. Um novo estudo do MIT mostra que esse gene tem efeitos generalizados sobre a capacidade das células cerebrais de metabolizar lipa­dios e responder ao estresse.

Em estudos de células cerebrais humanas e células de levedura, os pesquisadores descobriram que o gene APOE4 perturba significativamente a capacidade das células cerebrais de realizar suas funções normais. Eles também mostraram que o tratamento dessas células com colina extra, um suplemento amplamente dispona­vel e considerado seguro para uso humano, pode reverter muitos desses efeitos.

Os pesquisadores esperam que suas descobertas levem a estudos clínicos de colina em pessoas que carregam o gene APOE4, que constituem cerca de 14% da população geral. Ensaios anteriores examinando os efeitos da colina na cognição mostraram resultados mistos, mas esses ensaios não foram direcionados especificamente para pessoas com o gene APOE4.

“O que realmente gostara­amos de ver ése na população humana, nesses portadores de APOE4, eles tomam suplementos de colina em quantidade suficiente, se isso atrasaria ou lhes daria alguma proteção contra o desenvolvimento de demaªncia ou doença de Alzheimer”, diz Li- Huei Tsai, diretor do Picower Institute for Learning and Memory do MIT.

Tsai e a falecida Susan Lindquist, ex-diretora do Whitehead Institute for Biomedical Research do MIT, são os principais autores do estudo , que aparece hoje na Science Translational Medicine . Os três autores principais do artigo são os ex-pa³s-docs de Whitehead e MIT Grzegorz Sienski e Priyanka Narayan, e a atual pa³s-doc Julia Maeve Bonner do MIT.

O gene humano para APOE, ou apolipoprotea­na E, vem em três versaµes. Enquanto o APOE4 estãoassociado a um maior risco de Alzheimer, o APOE2 éconsiderado protetor e o APOE3, a variante mais comum, éneutro.

APOE éconhecido por estar envolvido no metabolismo de lipa­dios, mas seu papel no desenvolvimento do Alzheimer não estãoclaro, diz Tsai. Para tentar aprender mais sobre esta conexa£o, os pesquisadores criaram células-tronco pluripotentes induzidas por humanos que carregam o gene APOE3 ou APOE4 em um fundo genanãtico idaªntico. Eles então estimularam essas células a se diferenciarem em astra³citos, as células cerebrais que produzem mais APOE.

Astra³citos APOE4 mostrarammudanças drama¡ticas em como processam lipa­dios em comparação com APOE3. Nos astra³citos APOE4, houve um acaºmulo significativo de lipa­dios neutros e colesterol. Esses astra³citos também acumularam gota­culas contendo um tipo de lipa­dios chamados triglicera­deos, e esses triglicera­deos tinham muito mais cadeias de a¡cidos graxos insaturados do que o normal. Todas essasmudanças perturbam o equila­brio lipa­dico normal dentro das células. Os autores também observaram rupturas de lipa­dios dependentes de APOE4 em outra canãlula cerebral importante, a microglia.

“Quando a homeostase lipa­dica estãocomprometida, muitos processos essenciais são afetados, como o tra¡fego intracelular, o tra¡fego vesicular e a endocitose. Muitas funções essenciais das células estãocomprometidas ”, diz Tsai.

“Esse equila­brio émuito importante para as células serem capazes de realizar funções normais como gerar membranas e assim por diante, mas também para serem capazes de absorver o estresse”, diz Bonner. “Achamos que uma das coisas que estãoacontecendo éque essas células são menos capazes de absorver o estresse porque já estãoneste estado de desregulação lipa­dica elevada.”

Os pesquisadores também descobriram que as células de levedura projetadas para expressar a versão humana de APOE4 mostraram muitos dos mesmos defeitos. Usando essas células, eles realizaram uma triagem genanãtica sistema¡tica para determinar a base molecular dos defeitos vistos nas células APOE4. Esta tela mostrou que ativar uma via que normalmente produz fosfolipa­dios, um componente essencial das membranas celulares, pode reverter alguns dos danos vistos nas células APOE4. Isso sugere que APOE4 de alguma forma aumenta a necessidade de sa­ntese de fosfolipa­dios.

Os pesquisadores também descobriram que o cultivo de células de levedura APOE4 em um meio de crescimento muito rico em nutrientes as ajudou a sobreviver melhor do que as células de levedura APOE4 cultivadas em meio de crescimento ta­pico. Outros experimentos revelaram que o nutriente que ajudou as células APOE4 a sobreviver éa colina, um bloco de construção que as células usam para fazer fosfolipa­dios. Os pesquisadores então trataram suas células humanas de astra³citos APOE4 com colina para promover a sa­ntese de fosfolipa­dios, e descobriram que isso também reverteu muitos dos danos que haviam visto nessas células, incluindo o acaºmulo de colesterol e gota­culas de lipa­dios.

Os pesquisadores já começam a estudar um modelo de rato de Alzheimer que também éprojetado para expressar o gene humano APOE4. Eles esperam investigar se a colina pode ajudar a reverter alguns dos sintomas do Alzheimer nesses ratos.

A colina éencontrada naturalmente em alimentos como ovos, carne, peixe e alguns feijaµes e nozes. A ingestãoma­nima recomendada de colina éde 550 miligramas por dia para homens e 425 miligramas por dia para mulheres, mas a maioria das pessoas não consome muito, diz Tsai. O novo estudo oferece evidaªncias preliminares de que as pessoas que carregam o gene APOE4 podem se beneficiar de tomar suplementos de colina, diz ela, embora os ensaios clínicos sejam necessa¡rios para confirmar isso.

“O que nossos resultados sugerem éque se vocêfor um portador de APOE2 ou APOE3, mesmo se tiver alguma deficiência de colina, vocêpode lidar com isso”, diz Tsai. “Mas se vocêfor um portador de APOE4, então, se vocênão ingerir colina suficiente, isso tera¡ consequaªncias mais terra­veis. Os portadores de APOE4 são mais suscetíveis a  deficiência de colina. ”

A pesquisa foi financiada pela EMBO Fellowship, Helen Hay Whitney Foundation, National Institutes of Health, Damon Runyon Foundation, Neurodegeneration Consortium, Robert A. and Renee E. Belfer Foundation, Howard Hughes Medical Institute, Ludwig Family Foundation e Kara e Stephen Ross.