Para uma bactanãria, o mundo pode ser um lugar difa­cil de sobreviver, uma competição constante por comida e Espaço. Algumas bactanãrias, como Pseudomonas aeruginosa , secretam moléculas ta³xicas que atuam como um mecanismo de defesa contra bactanãrias concorrentes próximas. Este antibia³tico natural, piocianina, também éta³xico para Pseudomonas si, mas Pseudomonas evoluiu maneiras de viver em sua presena§a.

Para pessoas com sistema imunológico comprometido, Pseudomonas pode evoluir para infecções perigosas. Por exemplo, Pseudomonas pode causar infecções pulmonares graves em pessoas com fibrose ca­stica e também estãose tornando resistente a antibia³ticos prescritos em ambientes clínicos. Dois estudantes de graduação do Caltech, Elena Perry e Lucas Meirelles, teorizaram que entender como Pseudomonas tolera suas próprias toxinas pode fornecer informações sobre como as bactanãrias se tornam resistentes aos antibia³ticos clínicos. Os antibia³ticos clínicos são frequentemente baseados em moléculas encontradas na natureza e, portanto, muitos são semelhantes em estrutura aos antibia³ticos naturais como a piocianina.

"A grande ideia anã: se as bactanãrias desenvolveram essas defesas contra suas próprias toxinas, isso as ajudara¡ a sobreviver e atémesmo prosperar se forem expostas a uma droga cla­nica sintanãtica destinada a tratar infecções?" diz Perry.

Agora, Perry e Meirelles apresentam os resultados de seu estudo em um novo artigo publicado na revista PLOS Biology em 10 de mara§o. O trabalho foi feito no laboratório de Dianne Newman , o professor Gordon M. Binder / Amgen de Biologia e Geobiologia e diretor executivo para biologia e engenharia biológica.

O laboratório Newman estudou Pseudomonas por quase duas décadas. Durante esse tempo, o laboratório descobriu funções benanãficas importantes para a piocianina e moléculas relacionadas, desafiando a sabedoria convencional de que elas evolua­ram como agentes de "guerra química" contra outras bactanãrias. No entanto, permanece o fato de que a piocianina érealmente ta³xica sob certas condições. Meirelles e Perry decidiram reexaminar esse aspecto do impacto fisiola³gico da piocianina de uma nova perspectiva - que levasse em consideração o contexto ecola³gico do organismo que fabrica o produto qua­mico. Os pesquisadores desenvolveram uma colaboração muito próxima, cada um abordando os efeitos da produção de piocianina de um a¢ngulo diferente.

A tolera¢ncia aos antibia³ticos e a resistência aos antibia³ticos são coisas diferentes. A tolera¢ncia éa capacidade de simplesmente sobreviver a uma concentração letal de antibia³ticos, enquanto a resistência éa capacidade de crescer na presença desses antibia³ticos. As bactanãrias resistentes aos antibia³ticos não apenas sobrevivem ao tratamento com antibia³ticos, mas se reproduzem e se multiplicam como se o tratamento nunca tivesse acontecido.

Meirelles abordou o papel da piocianina na tolera¢ncia. Ele descobriu que a produção de piocianina induz uma sanãrie demudanças nas células de Pseudomonas que ajudam o organismo a sobreviver ao estresse causado pela molanãcula. Especificamente, uma canãlula que detecta a presença de piocianina produz bombas minaºsculas para ajudar a mover a molanãcula para fora da canãlula e para o meio ambiente. Curiosamente, as mesmas bombas podem transportar antibia³ticos clínicos que são semelhantes em estrutura a  piocianina. Portanto, se a piocianina estiver presente quando Pseudomonas for tratada com esses medicamentos ta³xicos, as bombas transportara£o os antibia³ticos para fora da canãlula, permitindo que ela sobreviva.

Perry, em contraste, examinou como a produção de piocianina permite que Pseudomonas se tornem resistentes aos antibia³ticos e se reproduzam em sua presena§a. Frequentemente, patógenos como Pseudomonas adquirem resistência a antibia³ticos por meio de mutações esponta¢neas - por exemplo, em genes relacionados aos alvos celulares do antibia³tico. Essas mutações podem fazer com que a bactanãria não seja afetada pela droga ta³xica e permitir que se reproduzam normalmente.

Perry descobriu que quando as bactanãrias crescem na presença de piocianina, os mutantes resistentes a antibia³ticos aparecem com uma frequência muito maior, especialmente se a estrutura ou os efeitos ta³xicos do antibia³tico são semelhantes aos da piocianina.

"Achamos que, quando a canãlula tem mecanismos de defesa contra a piocianina ativados, émais prova¡vel que os mutantes esponta¢neos com baixa resistência aos antibia³ticos sejam capazes de sobreviver ao estresse e ganhar uma posição na população bacteriana e comea§ar a se replicar", explica Perry.

Finalmente, os dois examinaram como Pseudomonas se comporta quando em uma comunidade com outras espanãcies bacterianas - um ambiente ana¡logo ao estado natural da bactanãria, inclusive em um ambiente de doena§a. As espanãcies bacterianas patogaªnicas de Burkholderia , particularmente as classificadas no " complexo Burkholderia cepacia ", são freqa¼entemente encontradas coabitando com Pseudomonas no solo ou durante infecções. Embora Burkholderia não tenha a capacidade de produzir piocianina, este estudo mostra que ela se beneficia da mesma tolera¢ncia e resistência mediada pela piocianina exibida por seus vizinhos Pseudomonas .

“A ideia éque, se vocêtem uma comunidade formada por diferentes espanãcies bacterianas, onde um membro estãofazendo esses tipos de moléculas ta³xicas e outros são bons em lidar com a toxicidade, a tolera¢ncia a antibia³ticos ou os efeitos de resistência são vistos em toda a comunidade”, diz Meirelles.

Essa pesquisa também indica que os testes laboratoriais de antibia³ticos devem ser feitos em condições semelhantes a s de uma infecção real. Pseudomonas normalmente produz piocianina quando o ambiente da bactanãria estãolotado, criando competição por recursos. No entanto, os antibia³ticos são geralmente testados em laboratório em condições de baixa densidade, nas quais a piocianina não éproduzida. Assim, os pesquisadores podem não estar obtendo uma imagem completa de como as bactanãrias se comportara£o quando tratadas com antibia³ticos em um ambiente cla­nico.

“Em uma infecção, muitas vezes vocêtem uma comunidade de diferentes espanãcies bacterianas”, diz Meirelles. "Nosso trabalho destaca a importa¢ncia de saber quais moléculas estãosendo feitas e secretadas por esses patógenos e quais mecanismos de defesa são induzidos em resposta a  presença dessas molanãculas. Se vocêconhece as moléculas e conhece as defesas, pode fazer um melhor decisão sobre qual antibia³tico pode ser mais eficaz contra essas bactanãrias. "

“Elena e Lucas tiveram uma colaboração espetacular, uma parceria igual entre dois indivíduos criativos e talentosos que foi uma alegria testemunhar e compartilhar”, disse Newman. "[Este foi] um daqueles momentos especiais em que a ciência e a amizade colidem, enriquecendo todos os aspectos do trabalho."

O artigo éintitulado "As defesas bacterianas contra um antibia³tico natural promovem a resiliencia colateral aos antibia³ticos clínicos". Meirelles e Perry são os primeiros autores do artigo. Além de Newman, a ex-bolsista de pa³s-doutorado do laboratório Newman Megan Bergkessel, agora na Universidade de Dundee, Esca³cia, écoautora. O financiamento foi fornecido pelo National Institutes of Health, o ARO e a Doren Family Foundation.