Saúde

Bactérias estressadas fornecem informações sobre a resistência aos antibióticos
Para uma bactéria, o mundo pode ser um lugar difícil de sobreviver, uma competição constante por comida e espaço.
Por Lori Dajose - 13/03/2021


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Para uma bactéria, o mundo pode ser um lugar difícil de sobreviver, uma competição constante por comida e espaço. Algumas bactérias, como Pseudomonas aeruginosa , secretam moléculas tóxicas que atuam como um mecanismo de defesa contra bactérias concorrentes próximas. Este antibiótico natural, piocianina, também é tóxico para Pseudomonas si, mas Pseudomonas evoluiu maneiras de viver em sua presença.

Para pessoas com sistema imunológico comprometido, Pseudomonas pode evoluir para infecções perigosas. Por exemplo, Pseudomonas pode causar infecções pulmonares graves em pessoas com fibrose cística e também está se tornando resistente a antibióticos prescritos em ambientes clínicos. Dois estudantes de graduação do Caltech, Elena Perry e Lucas Meirelles, teorizaram que entender como Pseudomonas tolera suas próprias toxinas pode fornecer informações sobre como as bactérias se tornam resistentes aos antibióticos clínicos. Os antibióticos clínicos são frequentemente baseados em moléculas encontradas na natureza e, portanto, muitos são semelhantes em estrutura aos antibióticos naturais como a piocianina.

"A grande ideia é: se as bactérias desenvolveram essas defesas contra suas próprias toxinas, isso as ajudará a sobreviver e até mesmo prosperar se forem expostas a uma droga clínica sintética destinada a tratar infecções?" diz Perry.

Agora, Perry e Meirelles apresentam os resultados de seu estudo em um novo artigo publicado na revista PLOS Biology em 10 de março. O trabalho foi feito no laboratório de Dianne Newman , o professor Gordon M. Binder / Amgen de Biologia e Geobiologia e diretor executivo para biologia e engenharia biológica.

O laboratório Newman estudou Pseudomonas por quase duas décadas. Durante esse tempo, o laboratório descobriu funções benéficas importantes para a piocianina e moléculas relacionadas, desafiando a sabedoria convencional de que elas evoluíram como agentes de "guerra química" contra outras bactérias. No entanto, permanece o fato de que a piocianina é realmente tóxica sob certas condições. Meirelles e Perry decidiram reexaminar esse aspecto do impacto fisiológico da piocianina de uma nova perspectiva - que levasse em consideração o contexto ecológico do organismo que fabrica o produto químico. Os pesquisadores desenvolveram uma colaboração muito próxima, cada um abordando os efeitos da produção de piocianina de um ângulo diferente.

A tolerância aos antibióticos e a resistência aos antibióticos são coisas diferentes. A tolerância é a capacidade de simplesmente sobreviver a uma concentração letal de antibióticos, enquanto a resistência é a capacidade de crescer na presença desses antibióticos. As bactérias resistentes aos antibióticos não apenas sobrevivem ao tratamento com antibióticos, mas se reproduzem e se multiplicam como se o tratamento nunca tivesse acontecido.

Meirelles abordou o papel da piocianina na tolerância. Ele descobriu que a produção de piocianina induz uma série de mudanças nas células de Pseudomonas que ajudam o organismo a sobreviver ao estresse causado pela molécula. Especificamente, uma célula que detecta a presença de piocianina produz bombas minúsculas para ajudar a mover a molécula para fora da célula e para o meio ambiente. Curiosamente, as mesmas bombas podem transportar antibióticos clínicos que são semelhantes em estrutura à piocianina. Portanto, se a piocianina estiver presente quando Pseudomonas for tratada com esses medicamentos tóxicos, as bombas transportarão os antibióticos para fora da célula, permitindo que ela sobreviva.

Perry, em contraste, examinou como a produção de piocianina permite que Pseudomonas se tornem resistentes aos antibióticos e se reproduzam em sua presença. Frequentemente, patógenos como Pseudomonas adquirem resistência a antibióticos por meio de mutações espontâneas - por exemplo, em genes relacionados aos alvos celulares do antibiótico. Essas mutações podem fazer com que a bactéria não seja afetada pela droga tóxica e permitir que se reproduzam normalmente.

Perry descobriu que quando as bactérias crescem na presença de piocianina, os mutantes resistentes a antibióticos aparecem com uma frequência muito maior, especialmente se a estrutura ou os efeitos tóxicos do antibiótico são semelhantes aos da piocianina.

"Achamos que, quando a célula tem mecanismos de defesa contra a piocianina ativados, é mais provável que os mutantes espontâneos com baixa resistência aos antibióticos sejam capazes de sobreviver ao estresse e ganhar uma posição na população bacteriana e começar a se replicar", explica Perry.

Finalmente, os dois examinaram como Pseudomonas se comporta quando em uma comunidade com outras espécies bacterianas - um ambiente análogo ao estado natural da bactéria, inclusive em um ambiente de doença. As espécies bacterianas patogênicas de Burkholderia , particularmente as classificadas no " complexo Burkholderia cepacia ", são freqüentemente encontradas coabitando com Pseudomonas no solo ou durante infecções. Embora Burkholderia não tenha a capacidade de produzir piocianina, este estudo mostra que ela se beneficia da mesma tolerância e resistência mediada pela piocianina exibida por seus vizinhos Pseudomonas .

“A ideia é que, se você tem uma comunidade formada por diferentes espécies bacterianas, onde um membro está fazendo esses tipos de moléculas tóxicas e outros são bons em lidar com a toxicidade, a tolerância a antibióticos ou os efeitos de resistência são vistos em toda a comunidade”, diz Meirelles.

Essa pesquisa também indica que os testes laboratoriais de antibióticos devem ser feitos em condições semelhantes às de uma infecção real. Pseudomonas normalmente produz piocianina quando o ambiente da bactéria está lotado, criando competição por recursos. No entanto, os antibióticos são geralmente testados em laboratório em condições de baixa densidade, nas quais a piocianina não é produzida. Assim, os pesquisadores podem não estar obtendo uma imagem completa de como as bactérias se comportarão quando tratadas com antibióticos em um ambiente clínico.

“Em uma infecção, muitas vezes você tem uma comunidade de diferentes espécies bacterianas”, diz Meirelles. "Nosso trabalho destaca a importância de saber quais moléculas estão sendo feitas e secretadas por esses patógenos e quais mecanismos de defesa são induzidos em resposta à presença dessas moléculas. Se você conhece as moléculas e conhece as defesas, pode fazer um melhor decisão sobre qual antibiótico pode ser mais eficaz contra essas bactérias. "

“Elena e Lucas tiveram uma colaboração espetacular, uma parceria igual entre dois indivíduos criativos e talentosos que foi uma alegria testemunhar e compartilhar”, disse Newman. "[Este foi] um daqueles momentos especiais em que a ciência e a amizade colidem, enriquecendo todos os aspectos do trabalho."

O artigo é intitulado "As defesas bacterianas contra um antibiótico natural promovem a resiliência colateral aos antibióticos clínicos". Meirelles e Perry são os primeiros autores do artigo. Além de Newman, a ex-bolsista de pós-doutorado do laboratório Newman Megan Bergkessel, agora na Universidade de Dundee, Escócia, é coautora. O financiamento foi fornecido pelo National Institutes of Health, o ARO e a Doren Family Foundation.

 

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