Alguns dos principais pesquisadores de câncer de Princeton ficaram surpresos ao descobrir que o que pensavam ser uma investigação direta sobre como o câncer se espalha pelo corpo - meta¡stase - revelou evidaªncias de separações de fase la­quido-la­quido: o novo campo da pesquisa em biologia que investiga como o la­quido borbulha de materiais vivos se fundem uns com os outros, semelhantes aos movimentos vistos em uma la¢mpada de lava ou em mercaºrio la­quido .

“Acreditamos que esta seja a primeira vez que a separação de fases estãoimplicada na meta¡stase do ca¢ncer”, disse Yibin Kang , professor de Biologia Molecular da Warner-Lambert / Parke-Davis. Ele éo autor saªnior de um novo artigo apresentado na capa da edição atual da Nature Cell Biology.

Nãoapenas seu trabalho liga separações de fase a  pesquisa do ca¢ncer, mas as bolhas que se fundem acabaram por criar mais do que a soma de suas partes, se montando em uma organela atéentão desconhecida (essencialmente um órgão da canãlula).

Descobrir uma nova organela érevoluciona¡rio, disse Kang. Ele comparou isso a encontrar um novo planeta em nosso sistema solar. “Algumas organelas que conhecemos há100 anos ou mais e, de repente, encontramos uma nova!”

Isso mudara¡ algumas percepções fundamentais do que uma canãlula ée faz, disse Mark Esposito, um Ph.D. em 2017. ex-aluno e pa³s-doutorado atual no laboratório de Kang, que éo primeiro autor do novo artigo. “Todo mundo vai para a escola e aprende 'A mitoca´ndria éa força motriz da canãlula' e algumas outras coisas sobre algumas organelas, mas agora, nossa definição cla¡ssica do que estãodentro de uma canãlula, de como uma canãlula se organiza e controla seu comportamento estãocomea§ando a mudar ”, disse ele. “Nossa pesquisa marca um passo muito concreto nisso.”

O trabalho surgiu de colaborações entre pesquisadores nos laboratórios de três professores de Princeton: Kang; Ileana Cristea , professora de biologia molecular e especialista em espectroscopia de massa de tecido vivo; e Cliff Brangwynne , o professor de Engenharia Quí­mica e Biola³gica de June K. Wu '92 e diretor da Princeton Bioengineering Initiative, que foi pioneiro no estudo da separação de fases em processos biola³gicos.

“Ileana ébioquímica, Cliff ébiofa­sico e engenheiro, e eu sou um bia³logo do câncer - um bia³logo celular”, disse Kang. “Princeton éum lugar maravilhoso para as pessoas se conectarem e colaborarem . Temos um campus muito pequeno. Todos os departamentos de ciências estãopra³ximos uns dos outros. O laboratório de Ileana fica no mesmo andar de Lewis Thomas que o meu! Essas relações muito próximas, entre áreas de pesquisa muito diversas, nos permitem trazer tecnologias de muitos a¢ngulos diferentes e permitir avanços para a compreensão dos mecanismos do metabolismo no câncer - sua progressão, meta¡stase e a resposta imunola³gica - e também criar novas maneiras para direciona¡-lo. ”

O mais recente avanço, apresentando a organela ainda sem nome, acrescenta uma nova compreensão ao papel da via de sinalização Wnt, um sistema cuja descoberta levou ao Praªmio Nobel de 1995 para Eric Wieschaus , Professor Squibb de Princeton em Biologia Molecular e professor no Lewis -Sigler Institute for Integrative Genomics. A via Wnt évital para o desenvolvimento embriona¡rio em inúmeros organismos, de minaºsculos insetos invertebrados a humanos. Wieschaus descobriu que o câncer pode cooptar essa via, essencialmente corrompendo sua capacidade de crescer tão rapidamente quanto os embriaµes devem, para desenvolver tumores.

A pesquisa subsequente revelou que a via de sinalização Wnt desempenha vários papanãis no crescimento ósseo sauda¡vel, bem como na meta¡stase do câncer para os ossos. Kang e seus colegas estavam investigando a complexa interação entre Wnt, uma molanãcula sinalizadora chamada TGF- b , e um gene relativamente desconhecido chamado DACT1, quando descobriram esta nova organela.

Por meio de uma sanãrie de experimentos detalhados e complexos, os pesquisadores montaram a história: os tumores ósseos inicialmente induzem a sinalização Wnt, para se disseminar atravanãs do osso. Então, o TGF- b , que éabundante nos ossos, faz com que o DACT1 sequestra materiais na nova organela de uma forma que suprime a sinalização Wnt. Os tumores então estimulam o crescimento de osteoclastos, que esfregam o tecido ósseo antigo. ( Ossos sauda¡veis ​​são constantemente reabastecidos em um processo de duas partes: os  osteoclastos  limpam uma camada de osso e, em seguida, os osteoblastos reconstroem o osso com novo material.) Isso aumenta ainda mais a concentração de TGF- b , levando a ainda mais sequestro de DACT1 e subsequente supressão de Wnt que se mostrou importante em meta¡stases posteriores.

Ao descobrir as funções do DACT1 e desta organela, Kang e sua equipe encontraram novos alvos possa­veis para drogas contra o ca¢ncer. “Por exemplo, se tivermos uma maneira de interromper o complexo DACT1, talvez o tumor se espalhe, mas nunca serácapaz de 'crescer' e se tornar uma meta¡stase com risco de vida. Essa éa esperana§a ”, disse Kang.

Kang e Esposito fundaram recentemente a KayoThera para buscar o desenvolvimento de medicamentos para pacientes com câncer em esta¡gio avana§ado ou metasta¡tico, com base em seu trabalho conjunto no laboratório Kang. “O tipo de estudo fundamental que Mark estãofazendo apresenta descobertas cienta­ficas inovadoras e também pode levar a descobertas médicas”, disse Kang.

Os pesquisadores descobriram que o DACT1 também desempenha muitos outros papanãis, que sua equipe estãoapenas comea§ando a explorar. A colaboração da espectrometria de massa com a equipe de Cristea revelou mais de 600 protea­nas diferentes na misteriosa organela. A espectrometria de massa permite que os cientistas descubram os componentes exatos de quase todas as substâncias visualizadas em uma lâmina de microsca³pio.

“Este éum na³ de sinalização mais dina¢mico do que apenas controlar Wnt e TGF- b .” disse Esposito. “Esta éapenas a ponta do iceberg em um novo campo da biologia.”

Essa ponte entre as separações de fase e a pesquisa do câncer ainda estãoem sua infa¢ncia, mas já mostra um grande potencial, disse Brangwynne, que foi coautora do artigo.

“O papel que os condensados ​​biomoleculares desempenham no câncer - tanto na sua gaªnese, mas particularmente na sua propagação atravanãs da meta¡stase - ainda épouco compreendido”, disse ele. “Este estudo fornece novos insights sobre a interação das vias de sinalização do câncer e a biofa­sica de condensado, e vai abrir novos caminhos terapaªuticos.”