Saúde

Equipe de Princeton descobre nova organela envolvida na metástase do câncer
Descobrir uma nova organela é revolucionário, disse Kang. Ele comparou isso a encontrar um novo planeta em nosso sistema solar. “Algumas organelas que conhecemos há 100 anos ou mais e, de repente, encontramos uma nova!”
Por Liz Fuller-Wright - 14/03/2021


Os pesquisadores de câncer de Princeton Yibin Kang (à esquerda) e Mark Esposito, vistos aqui em abril de 2019, descobriram uma nova organela ainda sem nome que desempenha um papel na metástase óssea e é formada por meio da separação de fase líquido-líquido - quando bolhas líquidas de materiais vivos se fundem um no outro. “Acreditamos que esta seja a primeira vez que a separação de fases está implicada na metástase do câncer”, disse Kang.  foto: Denise Applewhite, Escritório de Comunicações.

Alguns dos principais pesquisadores de câncer de Princeton ficaram surpresos ao descobrir que o que pensavam ser uma investigação direta sobre como o câncer se espalha pelo corpo - metástase - revelou evidências de separações de fase líquido-líquido: o novo campo da pesquisa em biologia que investiga como o líquido borbulha de materiais vivos se fundem uns com os outros, semelhantes aos movimentos vistos em uma lâmpada de lava ou em mercúrio líquido .

“Acreditamos que esta seja a primeira vez que a separação de fases está implicada na metástase do câncer”, disse Yibin Kang , professor de Biologia Molecular da Warner-Lambert / Parke-Davis. Ele é o autor sênior de um novo artigo apresentado na capa da edição atual da Nature Cell Biology.

Não apenas seu trabalho liga separações de fase à pesquisa do câncer, mas as bolhas que se fundem acabaram por criar mais do que a soma de suas partes, se montando em uma organela até então desconhecida (essencialmente um órgão da célula).

Descobrir uma nova organela é revolucionário, disse Kang. Ele comparou isso a encontrar um novo planeta em nosso sistema solar. “Algumas organelas que conhecemos há 100 anos ou mais e, de repente, encontramos uma nova!”

Isso mudará algumas percepções fundamentais do que uma célula é e faz, disse Mark Esposito, um Ph.D. em 2017. ex-aluno e pós-doutorado atual no laboratório de Kang, que é o primeiro autor do novo artigo. “Todo mundo vai para a escola e aprende 'A mitocôndria é a força motriz da célula' e algumas outras coisas sobre algumas organelas, mas agora, nossa definição clássica do que está dentro de uma célula, de como uma célula se organiza e controla seu comportamento está começando a mudar ”, disse ele. “Nossa pesquisa marca um passo muito concreto nisso.”

O trabalho surgiu de colaborações entre pesquisadores nos laboratórios de três professores de Princeton: Kang; Ileana Cristea , professora de biologia molecular e especialista em espectroscopia de massa de tecido vivo; e Cliff Brangwynne , o professor de Engenharia Química e Biológica de June K. Wu '92 e diretor da Princeton Bioengineering Initiative, que foi pioneiro no estudo da separação de fases em processos biológicos.

“Ileana é bioquímica, Cliff é biofísico e engenheiro, e eu sou um biólogo do câncer - um biólogo celular”, disse Kang. “Princeton é um lugar maravilhoso para as pessoas se conectarem e colaborarem . Temos um campus muito pequeno. Todos os departamentos de ciências estão próximos uns dos outros. O laboratório de Ileana fica no mesmo andar de Lewis Thomas que o meu! Essas relações muito próximas, entre áreas de pesquisa muito diversas, nos permitem trazer tecnologias de muitos ângulos diferentes e permitir avanços para a compreensão dos mecanismos do metabolismo no câncer - sua progressão, metástase e a resposta imunológica - e também criar novas maneiras para direcioná-lo. ”

O mais recente avanço, apresentando a organela ainda sem nome, acrescenta uma nova compreensão ao papel da via de sinalização Wnt, um sistema cuja descoberta levou ao Prêmio Nobel de 1995 para Eric Wieschaus , Professor Squibb de Princeton em Biologia Molecular e professor no Lewis -Sigler Institute for Integrative Genomics. A via Wnt é vital para o desenvolvimento embrionário em inúmeros organismos, de minúsculos insetos invertebrados a humanos. Wieschaus descobriu que o câncer pode cooptar essa via, essencialmente corrompendo sua capacidade de crescer tão rapidamente quanto os embriões devem, para desenvolver tumores.

células em um quadrado
Esta imagem 3D de metástases ósseas de câncer de mama humano mostra a formação
da organela recém-descrita (magenta) em células cancerosas (ciano). Os núcleos
celulares das células cancerosas e das células ósseas normais são marcados em azul.
Renderização de imagem por Mark Esposito e Gary Laevsky

A pesquisa subsequente revelou que a via de sinalização Wnt desempenha vários papéis no crescimento ósseo saudável, bem como na metástase do câncer para os ossos. Kang e seus colegas estavam investigando a complexa interação entre Wnt, uma molécula sinalizadora chamada TGF- b , e um gene relativamente desconhecido chamado DACT1, quando descobriram esta nova organela.

Por meio de uma série de experimentos detalhados e complexos, os pesquisadores montaram a história: os tumores ósseos inicialmente induzem a sinalização Wnt, para se disseminar através do osso. Então, o TGF- b , que é abundante nos ossos, faz com que o DACT1 sequestra materiais na nova organela de uma forma que suprime a sinalização Wnt. Os tumores então estimulam o crescimento de osteoclastos, que esfregam o tecido ósseo antigo. ( Ossos saudáveis ​​são constantemente reabastecidos em um processo de duas partes: os  osteoclastos  limpam uma camada de osso e, em seguida, os osteoblastos reconstroem o osso com novo material.) Isso aumenta ainda mais a concentração de TGF- b , levando a ainda mais sequestro de DACT1 e subsequente supressão de Wnt que se mostrou importante em metástases posteriores.

Ao descobrir as funções do DACT1 e desta organela, Kang e sua equipe encontraram novos alvos possíveis para drogas contra o câncer. “Por exemplo, se tivermos uma maneira de interromper o complexo DACT1, talvez o tumor se espalhe, mas nunca será capaz de 'crescer' e se tornar uma metástase com risco de vida. Essa é a esperança ”, disse Kang.

Kang e Esposito fundaram recentemente a KayoThera para buscar o desenvolvimento de medicamentos para pacientes com câncer em estágio avançado ou metastático, com base em seu trabalho conjunto no laboratório Kang. “O tipo de estudo fundamental que Mark está fazendo apresenta descobertas científicas inovadoras e também pode levar a descobertas médicas”, disse Kang.

Os pesquisadores descobriram que o DACT1 também desempenha muitos outros papéis, que sua equipe está apenas começando a explorar. A colaboração da espectrometria de massa com a equipe de Cristea revelou mais de 600 proteínas diferentes na misteriosa organela. A espectrometria de massa permite que os cientistas descubram os componentes exatos de quase todas as substâncias visualizadas em uma lâmina de microscópio.

“Este é um nó de sinalização mais dinâmico do que apenas controlar Wnt e TGF- b .” disse Esposito. “Esta é apenas a ponta do iceberg em um novo campo da biologia.”

Essa ponte entre as separações de fase e a pesquisa do câncer ainda está em sua infância, mas já mostra um grande potencial, disse Brangwynne, que foi coautora do artigo.

“O papel que os condensados ​​biomoleculares desempenham no câncer - tanto na sua gênese, mas particularmente na sua propagação através da metástase - ainda é pouco compreendido”, disse ele. “Este estudo fornece novos insights sobre a interação das vias de sinalização do câncer e a biofísica de condensado, e vai abrir novos caminhos terapêuticos.”

"Os condensados ​​biomoleculares DACT1 induzidos por TGF-β reprimem a sinalização Wnt para promover a metástase óssea " , por Mark Esposito, Cao Fang, Katelyn C. Cook, Nana Park, Yong Wei, Chiara Spadazzi, Dan Bracha, Ramesh T. Gunaratna, Gary Laevsky, Christina J. DeCost, Hannah Slabodkin, Clifford P. Brangwynne, Ileana M. Cristea e Yibin Kang, aparece na edição de 9 de março da Nature Cell Biology (DOI: 10.1038 / s41556-021-00641-w ). Este trabalho foi apoiado pelos National Institutes of Health ( R01CA212410 para YK, R01GM114141 para IMC, F31CA192461 para ME e F31AI147637 e T32GM007388 para KCC); a Comissão de Pesquisa do Câncer de Nova Jersey (DCHS19PPC029 para RG); aFundação Brewster; e o Departamento de Defesa dos EUA (BC123187 para YK).

 

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