Quando o SARS-CoV-2, o va­rus que causa o COVID-19, infecta uma canãlula humana, ele rapidamente comea§a a se replicar, apreendendo a maquinaria metaba³lica existente na canãlula. As células infectadas produzem milhares de genomas e protea­nas virais enquanto interrompem a produção de seus pra³prios recursos. Pesquisadores do Brigham and Women's Hospital, do Massachusetts General Hospital (MGH) e do Broad Institute, estudando células em cultura logo após infecta¡-las com o va­rus, agora tem mais informações sobre as vias metaba³licas cooptadas pelo va­rus. As descobertas, publicadas na Nature Communications, destacam o potencial benefa­cio terapaªutico de drogas como o metotrexato, que inibem o folato e as vias metaba³licas de um carbono apropriadas pelo va­rus.

"Uma das coisas que falta nesta pandemia éuma pa­lula que pode ser tomada por via oral, como agente profila¡tico, antes de alguém ser hospitalizado ou mesmo antes de ser infectado", disse o autor correspondente Benjamin Gewurz, MD, Ph.D. ., da Divisão de Doena§as Infecciosas. "Os anticorpos monoclonais são muito promissores, mas precisam ser administrados por via intravenosa. Bloquear as vias do metabolismo das quais os va­rus dependem para se replicar pode ser uma nova estratanãgia para o tratamento de pacientes em um momento precoce."

Para identificar quais vias metaba³licas atingir, os pesquisadores obtiveram amostras do va­rus e as cultivaram em uma instalação altamente protegida chamada laboratório BSL-3, localizado no Broad Institute. Eles então se uniram ao laboratório do coautor saªnior Vamsi Mootha, MD, do MGH, para aplicar abordagens de espectrometria de massa para identificar os recursos sendo consumidos e produzidos por células sauda¡veis e células infectadas . Eles estudaram as células infectadas em um "ponto de eclipse", oito horas após a infecção, quando o va­rus começou a fabricar seu RNA e protea­nas, mas ainda não exerceu um efeito sanãrio no crescimento e na sobrevivaªncia da canãlula hospedeira.

Ao analisar os aminoa¡cidos e milhares de metaba³litos químicos produzidos pelas células, os pesquisadores observaram que as células infectadas haviam esgotado os estoques de glicose e folato. Eles demonstraram que o va­rus SARS-CoV-2 desvia blocos de construção da produção de glicose para a montagem de bases purinas, que são necessa¡rias para a criação de grandes quantidades de RNA viral. Além disso, eles descobriram que a via do carbono 1 usada para metabolizar o folato era hiperativa, fornecendo ao va­rus mais grupos de carbono para a produção de bases para DNA e RNA.

Os medicamentos que inibem o metabolismo do folato, como o metotrexato, são frequentemente usados ​​para tratar doenças autoimunes como a artrite e podem ser candidatos terapaªuticos para COVID-19. O metotrexato estãosendo avaliado como um tratamento para a inflamação que acompanha infecções mais avana§adas por COVID-19, mas os pesquisadores sugerem que também pode ser benanãfico no ina­cio. O estudo também descobriu que ele pode oferecer um efeito sinanãrgico quando administrado com a droga antiviral remdesivir. No entanto, as propriedades imunossupressoras do metotrexato podem tornar sua administração adequada um desafio profila¡tico. Os pesquisadores precisariam determinar como maximizar os efeitos antivirais da droga sem comprometer significativamente a resposta imunola³gica natural do paciente.

Ainda assim, Gewurz aponta que os antivirais orais são um acranãscimo importante a um arsenal de terapias para COVID-19, servindo tanto como um tratamento imediato para infecções quanto como uma defesa contra novas variantes e outros coronava­rus.

"Esperamos que, em última análise, possamos encontrar uma maneira de impedir que os va­rus usem as vias do metabolismo das células para se replicarem, porque isso pode limitar a capacidade dos va­rus de desenvolver resistência", disse Gewurz. "Estamos comea§ando a ver novas variantes virais e esperamos poder ficar a  frente disso - tratando os pacientes antes que o va­rus tenha a chance de fazer ca³pias de si mesmo que possam se tornar resistentes aos anticorpos."