Saúde

A enzima do estresse celular pode desempenhar um papel fundamental em doenças neurodegenerativas, como ALS
A enzima MARK2 controla a sa­ntese de protea­nas celulares em resposta a tipos de estresse ou danos observados em doenças neurodegenerativas, cientistas direcionam a enzima para novas linhas de pesquisa
Por Relatório da equipe da Escola Bloomberg de Saúde Pública - 17/03/2021


Reprodução

Uma enzima chamada MARK2 foi identificada como um interruptor chave de resposta ao estresse em células em um estudo realizado por pesquisadores da Escola de Saúde Paºblica Johns Hopkins Bloomberg. A superativação desse tipo de resposta ao estresse éuma possí­vel causa de lesão das células cerebrais em doenças neurodegenerativas, como Alzheimer, Parkinson e Esclerose Lateral Amiotra³fica. A descoberta fara¡ do MARK2 um foco de investigação por seu possí­vel papel nessas doenças e pode, em última insta¢ncia, ser um alvo para tratamentos de doenças neurodegenerativas.

Além de sua releva¢ncia potencial para doenças neurodegenerativas, a descoberta éum avanço na compreensão da biologia celular ba¡sica.

O artigo que descreve a descoberta apareceu online em 11 de mara§o na PLoS Biology .

O estudo se concentrou na resposta celular ao estresse "proteota³xico" - um acaºmulo de protea­nas danificadas ou agregadas na parte principal da canãlula, que éuma caracterí­stica central das doenças neurodegenerativas. Sabe-se que as células respondem a esse tipo de estresse reduzindo sua produção de novas protea­nas e que uma enzima sinalizadora provavelmente medeia essa resposta. Os pesquisadores, após descartar outras enzimas sinalizadoras, conseguiram mostrar que a enzima sinalizadora MARK2 tem esse papel.

"ESTUDOS ADICIONAIS DESTA VIA DE SINALIZAa‡aƒO ANTERIORMENTE NaƒO RECONHECIDA DEVEM EXPANDIR NOSSA COMPREENSaƒO DA REGULAa‡aƒO DE PROTEaNAS NAS Ca‰LULAS E O PAPEL DESSE PROCESSO NO DESENVOLVIMENTO DE DOENa‡AS HUMANAS."

Jiou Wang Professor

"Estudos adicionais desta via de sinalização anteriormente não reconhecida devem expandir nossa compreensão da regulação de protea­nas nas células e o papel desse processo no desenvolvimento de doenças humanas", disse Jiou Wang , professor do Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular da Escola Bloomberg .

Juntos, Alzheimer, ALS e outras doenças neurodegenerativas afetam mais de 50 milhões de pessoas em todo o mundo. Atéo momento, não hátratamento para retardar a doena§a, muito menos cura, para nenhum deles - principalmente porque suas causas não são bem compreendidas.

Um possí­vel conjunto de causas de distúrbios neurodegenerativos estãorelacionado ao estresse proteota³xico e a  resposta nas células cerebrais. Quando essa resposta éativada, reduzindo a sa­ntese protanãica, ela idealmente minimiza a carga de protea­na da canãlula sob estresse proteota³xico, permitindo assim que ela se recupere do estresse. Mas a redução a longo prazo da sa­ntese de protea­nas pode acabar privando a canãlula das protea­nas necessa¡rias, danificando-a e, potencialmente, desencadeando a morte celular. Em outros casos, o fracasso da resposta proteota³xica ao estresse, ao invanãs de sua superativação, pode ser o problema, de modo que a sobrecarga de protea­na leva a  lesão ou morte celular.

Para compreender totalmente qualquer um dos cenários, os cientistas precisam entender a via de sinalização que detecta o estresse proteota³xico e ativa a resposta ao estresse proteota³xico. Wang e seus colegas em seu novo estudo decidiram descobri-lo.

Como outras pessoas da área, a equipe de pesquisa já sabia que a molanãcula no final dessa via que interrompe a produção de protea­nas émembro de uma ampla classe de enzimas sinalizadoras chamadas quinases. Eles também sabiam com antecedaªncia que existem várias quinases especa­ficas que desligam a produção de protea­nas da mesma maneira, mas em resposta a outros tipos de estresse celular, como a infecção viral. O desafio neste estudo foi encontrar a quinase especa­fica que aciona essa chave em resposta ao estresse proteota³xico na parte principal da canãlula.

Os pesquisadores primeiro identificaram a quinase MARK2 como uma das várias candidatas para sua investigação, peneirando um grande banco de dados, produzido com pesquisas anteriores, de várias quinases e as protea­nas sobre as quais elas potencialmente atuam. Seguindo suas pistas com vários experimentos livres de células e cultura de células, eles foram capazes de mostrar que MARK2, e nenhuma outra quinase candidata, pode desligar a maquinaria de produção de protea­nas nas células em resposta ao estresse proteota³xico, mesmo quando os outros quatro cinases de desligamento de protea­nas estãoausentes.

Olhando a montante na via de sinalização, a equipe descobriu que MARK2 éativado por outra quinase de sinalização, PKCδ, que se torna dispona­vel para seu papel de ativação de MARK2 sob condições de estresse proteota³xico, agindo assim efetivamente como um sensor de estresse proteota³xico.

Como uma verificação preliminar da releva¢ncia cla­nica dessas descobertas, os pesquisadores examinaram um modelo de rato de ELA familiar e amostras de tecido da medula espinhal de pacientes humanos com ELA. Eles encontraram evidaªncias de que esta via PKCδ-MARK2 éaltamente ativa nesses casos, em comparação com camundongos não ALS e humanos.

"Essas descobertas são consistentes com a ideia de que em ALS, por exemplo, esta via PKCδ-MARK2 éaltamente ativa e reduz a produção de protea­na, o que a longo prazo contribui para o processo da doena§a", disse Wang.

Tendo esclarecido os fundamentos de como essa via funciona, Wang e seus colegas estãoagora planejando estuda¡-la em diferentes modelos de doenças neurodegenerativas para determinar se a via poderia ser direcionada para o tratamento de tais doena§as.

"Suspeito que esta via PKCδ-MARK2 acabara¡ se mostrando relevante não apenas em doenças neurodegenerativas, mas em muitas outras doena§as, incluindo ca¢ncer", disse Wang.

 

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