Saúde

A enzima do estresse celular pode desempenhar um papel fundamental em doenças neurodegenerativas, como ALS
A enzima MARK2 controla a síntese de proteínas celulares em resposta a tipos de estresse ou danos observados em doenças neurodegenerativas, cientistas direcionam a enzima para novas linhas de pesquisa
Por Relatório da equipe da Escola Bloomberg de Saúde Pública - 17/03/2021


Reprodução

Uma enzima chamada MARK2 foi identificada como um interruptor chave de resposta ao estresse em células em um estudo realizado por pesquisadores da Escola de Saúde Pública Johns Hopkins Bloomberg. A superativação desse tipo de resposta ao estresse é uma possível causa de lesão das células cerebrais em doenças neurodegenerativas, como Alzheimer, Parkinson e Esclerose Lateral Amiotrófica. A descoberta fará do MARK2 um foco de investigação por seu possível papel nessas doenças e pode, em última instância, ser um alvo para tratamentos de doenças neurodegenerativas.

Além de sua relevância potencial para doenças neurodegenerativas, a descoberta é um avanço na compreensão da biologia celular básica.

O artigo que descreve a descoberta apareceu online em 11 de março na PLoS Biology .

O estudo se concentrou na resposta celular ao estresse "proteotóxico" - um acúmulo de proteínas danificadas ou agregadas na parte principal da célula, que é uma característica central das doenças neurodegenerativas. Sabe-se que as células respondem a esse tipo de estresse reduzindo sua produção de novas proteínas e que uma enzima sinalizadora provavelmente medeia essa resposta. Os pesquisadores, após descartar outras enzimas sinalizadoras, conseguiram mostrar que a enzima sinalizadora MARK2 tem esse papel.

"ESTUDOS ADICIONAIS DESTA VIA DE SINALIZAÇÃO ANTERIORMENTE NÃO RECONHECIDA DEVEM EXPANDIR NOSSA COMPREENSÃO DA REGULAÇÃO DE PROTEÍNAS NAS CÉLULAS E O PAPEL DESSE PROCESSO NO DESENVOLVIMENTO DE DOENÇAS HUMANAS."

Jiou Wang Professor

"Estudos adicionais desta via de sinalização anteriormente não reconhecida devem expandir nossa compreensão da regulação de proteínas nas células e o papel desse processo no desenvolvimento de doenças humanas", disse Jiou Wang , professor do Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular da Escola Bloomberg .

Juntos, Alzheimer, ALS e outras doenças neurodegenerativas afetam mais de 50 milhões de pessoas em todo o mundo. Até o momento, não há tratamento para retardar a doença, muito menos cura, para nenhum deles - principalmente porque suas causas não são bem compreendidas.

Um possível conjunto de causas de distúrbios neurodegenerativos está relacionado ao estresse proteotóxico e à resposta nas células cerebrais. Quando essa resposta é ativada, reduzindo a síntese protéica, ela idealmente minimiza a carga de proteína da célula sob estresse proteotóxico, permitindo assim que ela se recupere do estresse. Mas a redução a longo prazo da síntese de proteínas pode acabar privando a célula das proteínas necessárias, danificando-a e, potencialmente, desencadeando a morte celular. Em outros casos, o fracasso da resposta proteotóxica ao estresse, ao invés de sua superativação, pode ser o problema, de modo que a sobrecarga de proteína leva à lesão ou morte celular.

Para compreender totalmente qualquer um dos cenários, os cientistas precisam entender a via de sinalização que detecta o estresse proteotóxico e ativa a resposta ao estresse proteotóxico. Wang e seus colegas em seu novo estudo decidiram descobri-lo.

Como outras pessoas da área, a equipe de pesquisa já sabia que a molécula no final dessa via que interrompe a produção de proteínas é membro de uma ampla classe de enzimas sinalizadoras chamadas quinases. Eles também sabiam com antecedência que existem várias quinases específicas que desligam a produção de proteínas da mesma maneira, mas em resposta a outros tipos de estresse celular, como a infecção viral. O desafio neste estudo foi encontrar a quinase específica que aciona essa chave em resposta ao estresse proteotóxico na parte principal da célula.

Os pesquisadores primeiro identificaram a quinase MARK2 como uma das várias candidatas para sua investigação, peneirando um grande banco de dados, produzido com pesquisas anteriores, de várias quinases e as proteínas sobre as quais elas potencialmente atuam. Seguindo suas pistas com vários experimentos livres de células e cultura de células, eles foram capazes de mostrar que MARK2, e nenhuma outra quinase candidata, pode desligar a maquinaria de produção de proteínas nas células em resposta ao estresse proteotóxico, mesmo quando os outros quatro cinases de desligamento de proteínas estão ausentes.

Olhando a montante na via de sinalização, a equipe descobriu que MARK2 é ativado por outra quinase de sinalização, PKCδ, que se torna disponível para seu papel de ativação de MARK2 sob condições de estresse proteotóxico, agindo assim efetivamente como um sensor de estresse proteotóxico.

Como uma verificação preliminar da relevância clínica dessas descobertas, os pesquisadores examinaram um modelo de rato de ELA familiar e amostras de tecido da medula espinhal de pacientes humanos com ELA. Eles encontraram evidências de que esta via PKCδ-MARK2 é altamente ativa nesses casos, em comparação com camundongos não ALS e humanos.

"Essas descobertas são consistentes com a ideia de que em ALS, por exemplo, esta via PKCδ-MARK2 é altamente ativa e reduz a produção de proteína, o que a longo prazo contribui para o processo da doença", disse Wang.

Tendo esclarecido os fundamentos de como essa via funciona, Wang e seus colegas estão agora planejando estudá-la em diferentes modelos de doenças neurodegenerativas para determinar se a via poderia ser direcionada para o tratamento de tais doenças.

"Suspeito que esta via PKCδ-MARK2 acabará se mostrando relevante não apenas em doenças neurodegenerativas, mas em muitas outras doenças, incluindo câncer", disse Wang.

 

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