Saúde

Etapa crucial na formação de doenças cerebrais mortais descobertas
Pela primeira vez, os pesquisadores identificaram o que faz com que as proteínas normais se convertam em uma forma doente, causando doenças como CJD e Kuru.
Por Hayley Dunning - 21/03/2021


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A equipe de pesquisa, do Imperial College London e da Universidade de Zurique, também testou uma forma de bloquear o processo, o que poderia levar a novos medicamentos para o combate a essas doenças.

"Descobrir o mecanismo pelo qual os príons se tornam patogênicos é um passo crucial para um dia enfrentar essas doenças, pois nos permite a busca por novos medicamentos".

Professor Alfonso De Simone

A pesquisa dizia respeito a doenças por príons - um grupo de doenças cerebrais causadas por proteínas chamadas príons que funcionam mal e "dobram-se incorretamente", transformando-se em uma forma que pode acumular e matar células cerebrais. Essas doenças podem levar décadas para se manifestar, mas são agressivas e fatais.

Eles incluem Kuru, doença da vaca louca e seu equivalente humano a doença de Creutzfeldt-Jakob (CJD), e uma condição hereditária chamada insônia familiar fatal.

Embora a versão normal e saudável dos príons e a versão patogênica (causadora de doenças) tenham sido caracterizadas, a etapa intermediária, quando um se transforma no outro, era anteriormente desconhecida.

Agora, em um artigo publicado hoje em Proceedings of the National Academy of Sciences , a equipe de pesquisa isolou essa etapa intermediária, determinando o mecanismo que transforma os príons normais em sua forma patogênica. A pesquisa foi apoiada pela Alzheimer's Research UK.

Agressivo e devastador

O pesquisador principal, Professor Alfonso De Simone , do Departamento de Ciências da Vida do Imperial, disse: “As doenças por príons são agressivas e devastadoras e, atualmente, não há cura.

“Descobrir o mecanismo pelo qual os príons se tornam patogênicos é um passo crucial para um dia enfrentar essas doenças, pois nos permite a busca por novos medicamentos. Agora que sabemos o que pretendemos, sabemos quais recursos as drogas precisam ter para impedir que os príons se tornem patogênicos ”.

Para investigar o dobramento incorreto dos príons, a equipe trabalhou com uma forma mutante da proteína príon que é encontrada em pessoas com doenças hereditárias do príon. A forma mutante é mais agressiva, fazendo com que os príons transitem mais rapidamente para sua forma patogênica. Isso permite que os pesquisadores vejam o que acontece com mais facilidade.

No entanto, os príons são difíceis de isolar e purificar de outras proteínas em quantidades suficientes para estudar em detalhes. O autor principal do artigo, o Dr. Máximo Sanz-Hernández, começou a investigar o problema ainda na graduação em Imperial, continuando até obter o pós-doutorado com o professor De Simone.

A equipe então usou uma técnica chamada espectroscopia de ressonância magnética nuclear combinada com análise computacional para determinar a estrutura da etapa intermediária, identificando o mecanismo molecular em funcionamento quando o príon é dobrado incorretamente.

Com essas informações, eles também trabalharam com a equipe da Universidade de Zurique, que conseguiu produzir anticorpos que poderiam ter como alvo o mecanismo. Em um estudo de prova de conceito em tubo de ensaio, eles foram capazes de bloquear a transição dos príons da forma normal para a patogênica.

Embora em sua forma atual, esses anticorpos sejam grandes demais para passar para o cérebro, o estudo mostra que é possível interromper o mecanismo, permitindo que os pesquisadores avancem no desenvolvimento de novos medicamentos.

O Dr. Sanz-Hernández disse: “O estágio intermediário da patogênese do príon é tão transitório que é como um fantasma - quase impossível de imaginar. Mas agora que temos uma imagem do que estamos lidando, podemos projetar intervenções mais específicas que podem um dia potencialmente controlar essas doenças devastadoras. ”

Pesquisando compostos de drogas

A Dra. Rosa Sancho, chefe de pesquisa da Alzheimer's Research UK, disse: “Esta é uma pesquisa em estágio inicial que examina os fragmentos curtos de proteína, que podem ser altamente instáveis, de curta duração e notoriamente difíceis de estudar.

“Como a principal instituição de caridade em pesquisas sobre demência do Reino Unido, temos o prazer de financiar este trabalho sofisticado usando abordagens biofísicas e computacionais para entender melhor o papel que fragmentos como esse desempenham no desenvolvimento da doença. Para identificar novas maneiras de reduzir ou combater esses fragmentos de proteína em doenças humanas, precisamos ver um investimento sustentado na pesquisa sobre demência. ”

Os pesquisadores esperam que a informação permita aos pesquisadores de drogas e empresas farmacêuticas escanear suas bibliotecas de compostos de drogas em busca de formulações que possam bloquear o mecanismo.

Quaisquer compostos de drogas precisariam de extensos testes de laboratório primeiro para garantir que seriam eficazes, pequenos o suficiente para passar para o cérebro e seguros, mas a equipe espera que agora que o alvo seja conhecido, a busca possa ser acelerada.

 

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