Saúde

Primeira vacina para tumores cerebrais malignos relatada como segura e eficaz no início do ensaio
Esta vacina de peptídeo específico de mutação foi capaz de interromper o crescimento de células cancerosas com mutação IDH1 em camundongos.
Por Centro Alemão de Pesquisa do Câncer - 24/03/2021


Crédito: Unsplash 

As vacinas contra o tumor podem ajudar o corpo a combater o câncer. As mutações no genoma do tumor geralmente levam a alterações nas proteínas típicas do câncer. Uma vacina pode alertar o sistema imunológico do paciente sobre essas proteínas mutantes. Pela primeira vez, médicos e pesquisadores de câncer de Heidelberg e Mannheim realizaram um ensaio clínico para testar uma vacina específica para mutação contra tumores cerebrais malignos. A vacina provou ser segura e desencadeou a resposta imune desejada no tecido tumoral, como a equipe agora relata na revista Nature .

Os gliomas difusos são geralmente tumores cerebrais incuráveis ​​que se espalham por todo o cérebro e são difíceis de remover completamente por cirurgia. A quimioterapia e a radioterapia geralmente têm apenas um efeito limitado. Em muitos casos, os gliomas difusos compartilham uma característica comum: em mais de 70% dos pacientes, as células tumorais têm a mesma mutação genética. Um erro idêntico no DNA faz com que um único bloco de construção específico de proteína seja trocado na enzima IDH1 (isocitrato desidrogenase 1). Isso cria uma nova estrutura de proteína, conhecida como neoepítopo, que pode ser reconhecida como estranha pelo sistema imunológico do paciente.

"Nossa ideia era apoiar o sistema imunológico dos pacientes e usar uma vacina como uma forma direcionada de alertá-los para o neoepítopo específico do tumor ", explicou o diretor do estudo Michael Platten, Diretor Médico do Departamento de Neurologia da University Medicine Mannheim e Chefe de Divisão do Centro Alemão de Pesquisa do Câncer (DKFZ). A mutação IDH1 é uma candidata particularmente adequada aqui, pois é altamente específica para os gliomas e não ocorre em tecido saudável. Além disso, a mutação IDH1 é responsável pelo desenvolvimento desses gliomas: "Isso significa que uma vacina contra a proteína mutada nos permite atacar o problema na raiz", acrescentou Platten.

Resultados pré-clínicos promissores

A equipe de Platten gerou uma versão artificial do segmento da proteína IDH1 com a mutação característica há vários anos. Esta vacina de peptídeo específico de mutação foi capaz de interromper o crescimento de células cancerosas com mutação IDH1 em camundongos. Em 2019, Platten recebeu o Prêmio Alemão do Câncer por essa descoberta.

Encorajado por esses resultados, Platten e uma equipe de médicos decidiram testar a vacina específica para mutação pela primeira vez em um estudo de fase I em pacientes recém-diagnosticados com um glioma com mutação IDH1 (astrocitomas de graus III e IV da OMS). Um total de 33 pacientes em vários centros diferentes na Alemanha foram incluídos no estudo. Além do tratamento padrão , eles receberam a vacina peptídica produzida por Michael Schmitt, chefe de imunoterapia celular do Departamento de Hematologia, Oncologia e Reumatologia do Hospital Universitário de Heidelberg, e Stefan Stevanovic, professor de imunologia molecular do Departamento de Imunologia da Universidade de Tübingen. A resposta imune foi avaliada em 30 pacientes.
 
Os médicos não observaram efeitos colaterais graves em nenhum dos pacientes vacinados. Em 93% dos pacientes, o sistema imunológico mostrou uma resposta específica ao peptídeo da vacina e o fez independentemente da base genética do paciente, que determina as moléculas de apresentação importantes do sistema imunológico, as proteínas HLA.

Em uma grande proporção dos pacientes vacinados, os médicos observaram pseudoprogressão, inchaço do tumor causado por uma série de células imunes invasoras. Esses pacientes tinham um número particularmente grande de células T auxiliares em seu sangue com receptores imunológicos que responderam especificamente ao peptídeo da vacina, como revelou o sequenciamento de uma única célula. "Também pudemos demonstrar que as células imunes específicas da mutação ativadas invadiram o tecido tumoral cerebral", relatou Theresa Bunse do DKFZ, que coordenou as análises imunológicas para esses estudos.

A taxa de sobrevivência de três anos após o tratamento foi de 84% nos pacientes totalmente vacinados e em 63% dos pacientes o crescimento do tumor não havia progredido dentro deste período. Entre os pacientes cujo sistema imunológico apresentou resposta específica às vacinas, um total de 82% não apresentou progressão tumoral no período de três anos.

Conceito de vacina sendo perseguido

"Não podemos tirar mais conclusões sobre a eficácia da vacina a partir deste estudo inicial sem um grupo de controle", observou Michael Platten. "A segurança e imunogenicidade da vacina foram tão convincentes que continuamos a buscar o conceito da vacina em um estudo de fase I posterior."

Neste estudo de acompanhamento, os pesquisadores estão combinando a vacina IDH1 com a imunoterapia com inibidor de checkpoint. "Os inibidores de checkpoint agem como um reforço imunológico. Acreditamos que há uma boa chance de que eles possam ativar as células imunológicas contra os gliomas em uma extensão ainda maior." O estudo está sendo implementado em cooperação com outros centros na Alemanha e com o apoio do German Cancer Consortium (DKTK).

Os pesquisadores também estão preparando um estudo de fase II para examinar pela primeira vez se a vacina IDH1 leva a melhores resultados de tratamento do que o tratamento padrão sozinho. "Os gliomas são diagnosticados em cerca de 5.000 pessoas na Alemanha todos os anos, dos quais cerca de 1.200 são gliomas difusos com uma mutação IDH1. Até agora, geralmente tivemos sucesso apenas limitado em travar a progressão do tumor nesses pacientes. Acreditamos que a vacina IDH1 oferece o potencial para o desenvolvimento de um tratamento que pode suprimir esses tumores de forma mais eficaz e em longo prazo ", comentou o codiretor do estudo, Wolfgang Wick, Diretor Médico da Clínica Neurológica do Hospital Universitário de Heidelberg e Chefe de Divisão do DKFZ.

 

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