As vacinas contra o tumor podem ajudar o corpo a combater o ca¢ncer. As mutações no genoma do tumor geralmente levam a alterações nas protea­nas tipicas do ca¢ncer. Uma vacina pode alertar o sistema imunológico do paciente sobre essas protea­nas mutantes. Pela primeira vez, médicos e pesquisadores de câncer de Heidelberg e Mannheim realizaram um ensaio cla­nico para testar uma vacina especa­fica para mutação contra tumores cerebrais malignos. A vacina provou ser segura e desencadeou a resposta imune desejada no tecido tumoral, como a equipe agora relata na revista Nature .

Os gliomas difusos são geralmente tumores cerebrais incura¡veis ​​que se espalham por todo o cérebro e são difa­ceis de remover completamente por cirurgia. A quimioterapia e a radioterapia geralmente tem apenas um efeito limitado. Em muitos casos, os gliomas difusos compartilham uma caracterí­stica comum: em mais de 70% dos pacientes, as células tumorais tem a mesma mutação genanãtica. Um erro idaªntico no DNA faz com que um aºnico bloco de construção especa­fico de protea­na seja trocado na enzima IDH1 (isocitrato desidrogenase 1). Isso cria uma nova estrutura de protea­na, conhecida como neoepa­topo, que pode ser reconhecida como estranha pelo sistema imunológico do paciente.

"Nossa ideia era apoiar o sistema imunológico dos pacientes e usar uma vacina como uma forma direcionada de alerta¡-los para o neoepa­topo especa­fico do tumor ", explicou o diretor do estudo Michael Platten, Diretor Manãdico do Departamento de Neurologia da University Medicine Mannheim e Chefe de Divisão do Centro Alema£o de Pesquisa do Ca¢ncer (DKFZ). A mutação IDH1 éuma candidata particularmente adequada aqui, pois éaltamente especa­fica para os gliomas e não ocorre em tecido sauda¡vel. Além disso, a mutação IDH1 éresponsável pelo desenvolvimento desses gliomas: "Isso significa que uma vacina contra a protea­na mutada nos permite atacar o problema na raiz", acrescentou Platten.

A equipe de Platten gerou uma versão artificial do segmento da protea­na IDH1 com a mutação caracterí­stica hávários anos. Esta vacina de pepta­deo especa­fico de mutação foi capaz de interromper o crescimento de células cancerosas com mutação IDH1 em camundongos. Em 2019, Platten recebeu o Praªmio Alema£o do Ca¢ncer por essa descoberta.

Encorajado por esses resultados, Platten e uma equipe de médicos decidiram testar a vacina especa­fica para mutação pela primeira vez em um estudo de fase I em pacientes recanãm-diagnosticados com um glioma com mutação IDH1 (astrocitomas de graus III e IV da OMS). Um total de 33 pacientes em vários centros diferentes na Alemanha foram inclua­dos no estudo. Além do tratamento padrão, eles receberam a vacina pepta­dica produzida por Michael Schmitt, chefe de imunoterapia celular do Departamento de Hematologia, Oncologia e Reumatologia do Hospital Universita¡rio de Heidelberg, e Stefan Stevanovic, professor de imunologia molecular do Departamento de Imunologia da Universidade de Ta¼bingen. A resposta imune foi avaliada em 30 pacientes.

Os médicos não observaram efeitos colaterais graves em nenhum dos pacientes vacinados. Em 93% dos pacientes, o sistema imunológico mostrou uma resposta especa­fica ao pepta­deo da vacina e o fez independentemente da base genanãtica do paciente, que determina as moléculas de apresentação importantes do sistema imunológico, as protea­nas HLA.

Em uma grande proporção dos pacientes vacinados, os médicos observaram pseudoprogressão, inchaa§o do tumor causado por uma sanãrie de células imunes invasoras. Esses pacientes tinham um número particularmente grande de células T auxiliares em seu sangue com receptores imunológicos que responderam especificamente ao pepta­deo da vacina, como revelou o sequenciamento de uma única canãlula. "Tambanãm pudemos demonstrar que as células imunes especa­ficas da mutação ativadas invadiram o tecido tumoral cerebral", relatou Theresa Bunse do DKFZ, que coordenou as análises imunola³gicas para esses estudos.

A taxa de sobrevivaªncia de três anos após o tratamento foi de 84% nos pacientes totalmente vacinados e em 63% dos pacientes o crescimento do tumor não havia progredido dentro deste período. Entre os pacientes cujo sistema imunológico apresentou resposta especa­fica a s vacinas, um total de 82% não apresentou progressão tumoral no período de três anos.

"Nãopodemos tirar mais conclusaµes sobre a eficácia da vacina a partir deste estudo inicial sem um grupo de controle", observou Michael Platten. "A segurança e imunogenicidade da vacina foram tão convincentes que continuamos a buscar o conceito da vacina em um estudo de fase I posterior."

Neste estudo de acompanhamento, os pesquisadores estãocombinando a vacina IDH1 com a imunoterapia com inibidor de checkpoint. "Os inibidores de checkpoint agem como um reforço imunológico. Acreditamos que háuma boa chance de que eles possam ativar as células imunola³gicas contra os gliomas em uma extensão ainda maior." O estudo estãosendo implementado em cooperação com outros centros na Alemanha e com o apoio do German Cancer Consortium (DKTK).

Os pesquisadores também estãopreparando um estudo de fase II para examinar pela primeira vez se a vacina IDH1 leva a melhores resultados de tratamento do que o tratamento padrãosozinho. "Os gliomas são diagnosticados em cerca de 5.000 pessoas na Alemanha todos os anos, dos quais cerca de 1.200 são gliomas difusos com uma mutação IDH1. Atéagora, geralmente tivemos sucesso apenas limitado em travar a progressão do tumor nesses pacientes. Acreditamos que a vacina IDH1 oferece o potencial para o desenvolvimento de um tratamento que pode suprimir esses tumores de forma mais eficaz e em longo prazo ", comentou o codiretor do estudo, Wolfgang Wick, Diretor Manãdico da Cla­nica Neurola³gica do Hospital Universita¡rio de Heidelberg e Chefe de Divisão do DKFZ.