A imunoterapia, que recruta o pra³prio sistema imunológico do corpo para atacar o ca¢ncer, deu a muitos pacientes com câncer um novo caminho para tratar a doena§a. Mas muitos tratamentos de imunoterapia contra o câncer podem ser caros, ter efeitos colaterais devastadores e funcionar apenas em uma fração dos pacientes.

Pesquisadores da Pritzker School of Molecular Engineering da University of Chicago desenvolveram uma nova vacina terapaªutica que usa células tumorais do pra³prio paciente para treinar seu sistema imunológico para encontrar e matar o ca¢ncer. 

A vacina, que éinjetada na pele como uma vacina tradicional, interrompeu o crescimento do tumor de melanoma em camundongos. Ele atéfuncionou a longo prazo, destruindo novos tumores muito depois da injeção inicial.

Os resultados foram publicados 24 de mara§o na revista  Science Advances .

“Esta éuma nova estratanãgia para a imunoterapia”, disse a Prof. Melody Swartz ,  que liderou a pesquisa. “Tem potencial para ser mais eficaz, menos caro e muito mais seguro do que muitas outras imunoterapias. a‰ uma medicina verdadeiramente personalizada que tem o potencial de superar muitos problemas que surgem com outros tratamentos. ”

De muitas maneiras, a vacina funciona como uma vacina contra a gripe tradicional: ela usa uma versão menos potente do pata³geno (aqui, as células cancerosas do pra³prio paciente, que são letalmente irradiadas antes da injeção) para treinar o sistema imunológico a lutar contra a doena§a.

No entanto, ao invanãs de uma medida preventiva, esta éuma vacina terapaªutica, o que significa que ativa o sistema imunológico para destruir as células cancerosas em qualquer parte do corpo. Para cria¡-lo, Swartz e sua equipe usaram células de melanoma de camundongos e as projetaram para secretar uma protea­na chamada fator de crescimento endotelial vascular C, ou VEGF-C. 

O VEGF-C faz com que os tumores se associem fortemente ao sistema linfa¡tico do corpo, o que normalmente éconsiderado ruim para o paciente, pois pode causar meta¡stases. Mas a equipe descobriu recentemente que, quando os tumores ativam os vasos linfa¡ticos circundantes, eles são muito mais responsivos a  imunoterapia e promovem a ativação das células T “observadoras”, levando a uma resposta imunola³gica mais robusta e duradoura. 

A equipe então teve que descobrir como aproveitar os benefa­cios da ativação linfa¡tica em uma estratanãgia terapaªutica, evitando os riscos potenciais de meta¡stase.

Maria Stella Sasso, pa³s-doutoranda e primeira autora do artigo, testou muitas estratanãgias diferentes antes de se decidir pela abordagem da vacina, que permitiu o “treinamento” imunológico em um local distante do tumor real. 

A estratanãgia de usar células tumorais irradiadas do pra³prio paciente em uma vacina terapaªutica foi previamente estabelecida por Glenn Dranoff e colegas do Novartis Institutes for BioMedical Research, que desenvolveram GVAX, uma vacina contra o câncer que se mostrou segura em ensaios clínicos. Sasso decidiu tentar essa abordagem com VEGF-C em vez da citocina que as células GVAX expressam. Ela apelidou a estratanãgia de “VEGFC-vax”. 

Depois de projetar as células para expressar VEGF-C, a equipe de pesquisa as irradiou, para que morressem em algumas semanas. Quando eles injetaram as células de volta na pele de camundongos, eles descobriram que as células tumorais que estavam morrendo podiam atrair e ativar as células do sistema imunológico, que então poderiam reconhecer e matar as células tumorais reais que crescem no lado oposto do camundongo. Uma vez que cada tumor tem sua própria assinatura única de centenas de moléculas que o sistema imunológico pode reconhecer, a vacina promoveu uma resposta imunola³gica ampla e robusta. 

Isso levou a  prevenção do crescimento do tumor em todos os ratos. Tambanãm levou a  memória imunola³gica, impedindo o crescimento de novos tumores quando os tumores foram reintroduzidos 10 meses depois. 

“Isso mostra que a terapia pode fornecer eficácia a longo prazo contra meta¡stases e recidivas”, disse Swartz, o William B. Ogden Professor de Engenharia Molecular. 

Conceitualmente, esta éa primeira estratanãgia para explorar os benefa­cios da ativação de vasos linfa¡ticos locais para uma resposta imune mais robusta e especa­fica contra células tumorais.

Ao contra¡rio das estratanãgias imunoterapaªuticas que estimulam o sistema imunológico de uma forma geral, como o bloqueio de checkpoint ou as muitas citocinas atualmente em desenvolvimento pré-cla­nico, esta nova imunoterapia ativa apenas células imunola³gicas tumor-especa­ficas. Teoricamente, isso evitaria efeitos colaterais comuns de estimulantes imunológicos, incluindo imunotoxicidade e atémorte.

E embora muitas outras imunoterapias contra o ca¢ncer, como a terapia com células CAR-T, sejam especa­ficas do tumor, essas estratanãgias funcionam apenas contra as células tumorais que expressam marcadores tumorais pré-identificados específicos chamados anta­genos. As células cancerosas podem, eventualmente, superar esses tratamentos, eliminando esses marcadores ou sofrendo mutação, por exemplo. 

O VEGFC-vax, entretanto, pode treinar as células do sistema imunológico para reconhecer um grande número e variedade de anta­genos específicos de tumor. Mais importante, esses anta­genos não precisam ser identificados com antecedaªncia. 

Os pesquisadores estãotrabalhando para testar essa estratanãgia em ca¢nceres de mama e de ca³lon e acreditam que teoricamente poderia funcionar em qualquer tipo de ca¢ncer. Eles esperam levar esta terapia para ensaios clínicos. 

“Achamos que isso representa uma grande promessa para o futuro da imunoterapia personalizada contra o ca¢ncer”, disse Swartz. 

Citação:  “ Vacinas indutoras de linfangiogaªnese elicitam imunidade de células T potente e duradouro contra melanomas,” Sasso et. al, Science Advances , 24 de mara§o de 2020.

Financiamento: National Cancer Institute.