Os va­rus se escondem na área cinzenta entre os vivos e os não vivos, de acordo com os cientistas. Como seres vivos, eles se reproduzem, mas não o fazem por conta própria. O va­rus HIV-1, como todos os va­rus, precisa sequestrar uma canãlula hospedeira por meio da infecção para fazer ca³pias de si mesmo.

Simulações de supercomputadores apoiadas pelo Extreme Science and Engineering Discovery Environment (XSEDE), financiado pela National Science Foundation, ajudaram a descobrir o mecanismo de como o va­rus HIV-1 importa em seu núcleo os nucleota­deos de que precisa para alimentar a sa­ntese de DNA, uma etapa fundamental em sua replicação . a‰ o primeiro exemplo encontrado onde um va­rus realiza uma atividade como o recrutamento de pequenas moléculas de um ambiente celular para o seu núcleo para conduzir um processo benanãfico para o seu ciclo de vida.

A pesquisa de biofa­sica computacional, publicada em dezembro de 2020 na PLOS Biology , desafia a visão predominante do capsa­deo viral, hámuito considerado apenas um envelope esta¡tico que abriga o material genanãtico do va­rus HIV-1.

"Atéonde sei, éo primeiro trabalho que mostra de forma abrangente um papel ativo dos capsa­deos na regulação de um ciclo de vida muito especa­fico do va­rus, não apenas computacionalmente, mas também em ensaios in vitro e, finalmente, nas células", disse o estudo coautor Juan R. Perilla, qua­mico biofa­sico da Universidade de Delaware.

A equipe de pesquisa colaborou com vários grupos de pesquisa, incluindo grupos experimentais na Escola de Medicina da Universidade de Pittsburgh e na Escola de Medicina de Harvard. Esses grupos validaram as previsaµes de simulações de dina¢mica molecular (MD) usando microscopia de força atômica e microscopia eletra´nica de transmissão.

"De nossa parte, usamos simulações de DM", disse o autor principal Chaoyi Xu, um estudante de pós-graduação no Laborata³rio Perilla. "Na³s estudamos como o capsa­deo do HIV permite a permeabilidade a moléculas pequenas, incluindo nucleota­deos, IP6 e outros." IP6 éum metaba³lito que ajuda a estabilizar o capsa­deo do HIV-1.

a‰ raro um artigo computacional estar em uma revista de biologia, explicou Perilla. "A razãopela qual isso épossí­vel éque estamos descobrindo uma nova biologia", disse ele. A biologia estãorelacionada a  estabilidade do va­rus em importar pequenas moléculas de que necessita para certas vias metaba³licas. “No contexto do HIV, éo combusta­vel para a transcrição reversa que ocorre dentro do capsa­deo”.

A enzima transcriptase reversa gera DNA complementar, metade do DNA que se emparelha na canãlula para completar o DNA viral invasor completo. O DNA viral entra no núcleo da canãlula hospedeira, integra-se ao DNA da canãlula hospedeira e usa a maquinaria da canãlula para produzir novo DNA viral.

"Nesta sanãrie de experimentos e previsaµes computacionais, o que mostramos éque o pra³prio capsa­deo desempenha um papel ativo no ciclo infeccioso", disse Perilla. "Ele regula a transcrição reversa - como o DNA viral se sintetiza dentro do capsa­deo." Ele explicou que esses processos são o resultado de milhões de anos de coevolução entre o va­rus e a canãlula-alvo.

“Sem supercomputadores, a parte computacional do estudo teria sido impossí­vel”, acrescentou Xu. O desafio era que o problema biola³gico da translocação de nucleota­deos exigiria uma escala de tempo mais longa do que seria possí­vel amostrar usando simulações de dina¢mica molecular atoma­stica.

Em vez disso, os pesquisadores usaram uma técnica chamada amostragem guarda-chuva juntamente com troca de ranãplicas Hamiltoniana. "A vantagem de usar essa técnica éque podemos separar todo o processo de translocação em pequenas janelas", disse Xu. Em cada pequena janela, eles rodaram pequenas simulações individuais de MD em paralelo em supercomputadores.

"Usando os recursos fornecidos pelo XSEDE, fomos capazes de executar e não apenas testar os processos de translocação, mas também os efeitos da ligação de pequenas moléculas no processo de translocação, comparando as diferenças de energia livre calculadas a partir de nossos resultados."

O XSEDE concedeu a Perilla e seu laboratório acesso a dois sistemas de supercomputação usados ​​na pesquisa do capsa­deo do HIV: Stampede2 no Texas Advanced Computing Center (TACC); e Bridges no Pittsburgh Supercomputing Center (PSC).

"O TACC e o PSC tem sido extremamente generosos conosco e nos apoiam muito", disse Perilla.

"Quando transferi de Stampede1 para Stampede2, o hardware foi uma grande melhoria. Na anãpoca, esta¡vamos fascinados com os nosdo Intel Xeon Skylake. Eles eram fanta¡sticos", disse Perilla.

"No Bridges, aproveitamos os nosde memória alta. Eles tem essas ma¡quinas de memória massiva com 3 e 12 terabytes de memória inline. Eles são realmente bons para análise. Bridges fornece um serviço aºnico para a comunidade", continuou ele.

Em trabalhos relacionados, o Perilla Lab também empregou atravanãs do XSEDE o sistema PSC Bridges-AI, e eles fizeram parte do programa de ciência do usua¡rio inicial para a plataforma Bridges-2 do PSC.

“Na³s gostamos desse período inicial de ciência no Bridges-2”, disse Perilla. "Os especialistas da PSC querem que martelemos a ma¡quina o ma¡ximo que pudermos e estamos felizes em fazer isso. Temos muito trabalho a ser feito."

Perilla relatou que o programa XSEDE Campus Champion também ajudou em sua missão de treinar a próxima geração de cientistas da computação. O programa conta com mais de 600 professores e funciona¡rios em mais de 300 universidades para ajudar alunos, professores e pa³s-doutorandos a aproveitar ao ma¡ximo os recursos de infraestrutura cibernanãtica do XSEDE.

"Recebemos uma ajuda imensa de nossa campea£ do campus XSEDE, Anita Schwartz." Perilla disse. “Ela nos ajudou em tudo que estãorelacionado ao XSEDE. Na³s também aproveitamos os programas de treinamento. Os membros mais jovens do nosso laboratório aproveitaram as oportunidades de treinamento oferecidas pelo XSEDE”.

Xu se lembra de considera¡-los aºteis para aprender como comea§ar a usar supercomputadores XSEDE e também para aprender o Utilita¡rio Simples Linux para Gerenciamento de Recursos (SLURM), que éo gerenciamento de tarefas de projeto usado para supercomputadores.

"Ao fazer esses cursos, me familiarizei com o uso desses supercomputadores e também para usa¡-los para resolver nossas questões de pesquisa", disse Xu.

Além do mais, a Universidade de Delaware lançou em dezembro de 2020 o supercomputador Darwin, um novo recurso alocado pelo XSEDE.

“Os alunos do grupo tiveram a oportunidade de treinar nessas ma¡quinas fanta¡sticas fornecidas pelo XSEDE, agora eles estãoexpandindo esse conhecimento para outros pesquisadores do campus e explicando os detalhes de como fazer o melhor uso do recurso ", disse Perilla. "E agora que temos um recurso XSEDE aqui no campus, ele estãonos ajudando a criar uma comunidade local que étão apaixonada por computação de alto desempenho quanto nós."

Perilla vaª este último trabalho no capsa­deo do HIV-1 como um novo alvo para o desenvolvimento terapaªutico. Como não hácura para o HIV e o va­rus continua adquirindo resistência aos medicamentos, háuma necessidade constante de otimizar os medicamentos antiretrovirais.

Perilla disse: "Estamos muito entusiasmados com os supercomputadores e com o que eles podem fazer, as questões cienta­ficas que nos permitem fazer. Queremos reproduzir a biologia. Esse éo objetivo final do que fazemos e do que os supercomputadores nos permitem fazer."