Saúde

Via bioquímica interrompida no cérebro ligada ao transtorno bipolar
Uma nova pesquisa, cientistas da Universidade de Wisconsin-Madison descobriram pela primeira vez que interrupções em uma proteína específica chamada Akt podem levar a alterações cerebrais características do transtorno bipolar.
Por Eric Hamilton - 02/04/2021


Crédito: Domínio público

O transtorno bipolar afeta milhões de americanos, causando mudanças dramáticas no humor e, em algumas pessoas, efeitos adicionais, como problemas de memória.

Embora o transtorno bipolar esteja ligado a muitos genes, cada um fazendo pequenas contribuições para a doença, os cientistas não sabem exatamente como esses genes, em última análise, dão origem aos efeitos do transtorno.

No entanto, em uma nova pesquisa, cientistas da Universidade de Wisconsin-Madison descobriram pela primeira vez que interrupções em uma proteína específica chamada Akt podem levar a alterações cerebrais características do transtorno bipolar. Os resultados oferecem uma base para a pesquisa no tratamento das deficiências cognitivas frequentemente esquecidas do transtorno bipolar, como a perda de memória, e aumentam a compreensão de como a bioquímica do cérebro afeta a saúde e as doenças.

O laboratório Cahill e seus colegas da Michigan State University publicaram suas descobertas em 24 de março na Neuron .

Akt é uma quinase, um tipo de proteína que adiciona marcadores da molécula de fosfato a outras proteínas. Essas marcações de fosfato podem atuar como interruptores liga ou desliga, mudando o funcionamento de outras proteínas e, em última análise, influenciando as funções vitais. Nos neurônios, essas funções podem incluir a forma como as células sinalizam umas para as outras, o que pode afetar o pensamento e o humor. Quando a via Akt é acelerada, muitas outras proteínas recebem marcadores de fosfato. Quando está mais silencioso, os marcadores de fosfato estão ausentes.

Os pesquisadores descobriram que homens com transtorno bipolar têm atividade reduzida dessa via, conhecida na Akt-mTOR, em uma região do cérebro crucial para a atenção e a memória. E quando os pesquisadores interromperam a via em ratos, os roedores desenvolveram problemas de memória e as conexões cerebrais cruciais definharam, simulando mudanças em humanos com transtorno bipolar.

"Esta perda da função da via Akt em pessoas com transtorno bipolar está provavelmente contribuindo para o comprometimento cognitivo", disse Michael Cahill, professor de neurociência da Escola de Medicina Veterinária da UW-Madison, que liderou a pesquisa. "A ideia é que talvez possamos direcionar caminhos como este farmacologicamente para ajudar a aliviar os principais sintomas do transtorno bipolar."

Para avaliar a atividade da via Akt, o laboratório Cahill adquiriu amostras de tecido cerebral de doadores falecidos que tinham esquizofrenia, transtorno bipolar sem psicose e transtorno bipolar com psicose, bem como de doadores saudáveis. As amostras de tecido vieram do córtex pré-frontal, conhecido por controlar funções de alto nível, que são afetadas pelo transtorno bipolar e pelo transtorno relacionado esquizofrenia.
 
Ao medir o número e a variedade de marcadores de fosfato em proteínas controladas por Akt nas amostras de tecido, os pesquisadores puderam ter uma noção da atividade geral da via Akt-mTOR.

Embora originalmente esperassem ver as maiores mudanças em pacientes com esquizofrenia - que tem as ligações genéticas mais fortes com o gene Akt entre os três distúrbios relacionados - os pesquisadores descobriram que a atividade da via Akt-mTOR foi diminuída em apenas um grupo de pacientes : homens com transtorno bipolar sem psicose.

“Foi muito diferente do que pensávamos, o que é um bom exemplo de como na ciência você não sabe realmente o que vai conseguir”, diz Cahill.

Depois de ver essa correlação entre o transtorno bipolar e uma via de Akt mais silenciosa, o grupo de Cahill perguntou que efeito essa via de Akt diminuída teria no cérebro. Para responder a essa pergunta, eles usaram vírus para entregar proteínas Akt quebradas ao córtex pré-frontal de camundongos. As proteínas Akt quebradas substituiriam as que funcionam, obstruindo o caminho da Akt.

Em testes comportamentais, os camundongos com caminhos de Akt colados demonstraram problemas de memória, não explorando mais as mudanças em ambientes familiares.

Gastar muito tempo investigando objetos ou outras características que mudaram de localização é "sua maneira de nos dizer que reconhecem que algo é diferente", diz Cahill. "Isso foi prejudicado quando interrompemos o caminho de Akt."

Mas os ratos com vias Akt menos ativas ainda mostraram comportamentos sociais típicos, sugerindo que a via não era responsável por outras funções cerebrais de alto nível.

Quando os cientistas examinaram os cérebros de ratos com vias Akt diminuídas, eles descobriram que as conexões que os neurônios usam para interagir com outros neurônios, conhecidas como espinhas dendríticas, haviam murchado.

Os espinhos dendríticos são como interseções entre as estradas pelas quais as informações do cérebro viajam. “Com o número de cruzamentos sendo reduzido, é mais difícil chegar aonde você quer ir”, diz Cahill.

Essa interrupção da via Akt em camundongos parecia replicar aspectos do transtorno bipolar que também ocorrem em humanos - problemas de memória, conexões neuronais mais fracas - fornece o primeiro link claro desse gene para os efeitos do transtorno bipolar.

No entanto, muitas questões permanecem. Mulheres com transtorno bipolar não mostraram as mesmas mudanças na atividade de Akt-mTOR que os homens. Nem as pessoas com transtorno bipolar com psicose ou esquizofrenia, apesar das ligações genéticas semelhantes entre a via de Akt e esses transtornos .

Desembaraçar essas diferenças e definir o caminho dos genes às doenças exigirá muito mais pesquisas. Por exemplo, muitos outros genes contribuem para o transtorno bipolar, e esses genes podem desempenhar um papel maior nesses grupos.

No futuro, o laboratório de Cahill planeja seguir circuitos individuais no cérebro para descobrir como a via Akt influencia a memória. Essa pesquisa adicional deve ajudar a desvendar alguns dos enigmas duradouros que cercam o transtorno bipolar e como mudanças genéticas sutis podem levar a grandes diferenças na forma como as pessoas vivenciam o mundo.

 

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