O transtorno bipolar afeta milhões de americanos, causandomudanças drama¡ticas no humor e, em algumas pessoas, efeitos adicionais, como problemas de memória.

Embora o transtorno bipolar esteja ligado a muitos genes, cada um fazendo pequenas contribuições para a doena§a, os cientistas não sabem exatamente como esses genes, em última análise, da£o origem aos efeitos do transtorno.

No entanto, em uma nova pesquisa, cientistas da Universidade de Wisconsin-Madison descobriram pela primeira vez que interrupções em uma protea­na especa­fica chamada Akt podem levar a alterações cerebrais caracteri­sticas do transtorno bipolar. Os resultados oferecem uma base para a pesquisa no tratamento das deficiências cognitivas frequentemente esquecidas do transtorno bipolar, como a perda de memória, e aumentam a compreensão de como a bioquímica do cérebro afeta a saúde e as doena§as.

O laboratório Cahill e seus colegas da Michigan State University publicaram suas descobertas em 24 de mara§o na Neuron .

Akt éuma quinase, um tipo de protea­na que adiciona marcadores da molanãcula de fosfato a outras protea­nas. Essas marcações de fosfato podem atuar como interruptores liga ou desliga, mudando o funcionamento de outras protea­nas e, em última análise, influenciando as funções vitais. Nos neura´nios, essas funções podem incluir a forma como as células sinalizam umas para as outras, o que pode afetar o pensamento e o humor. Quando a via Akt éacelerada, muitas outras protea­nas recebem marcadores de fosfato. Quando estãomais silencioso, os marcadores de fosfato estãoausentes.

Os pesquisadores descobriram que homens com transtorno bipolar tem atividade reduzida dessa via, conhecida na Akt-mTOR, em uma regia£o do cérebro crucial para a atenção e a memória. E quando os pesquisadores interromperam a via em ratos, os roedores desenvolveram problemas de memória e as conexões cerebrais cruciais definharam, simulandomudanças em humanos com transtorno bipolar.

"Esta perda da função da via Akt em pessoas com transtorno bipolar estãoprovavelmente contribuindo para o comprometimento cognitivo", disse Michael Cahill, professor de Neurociênciada Escola de Medicina Veterina¡ria da UW-Madison, que liderou a pesquisa. "A ideia éque talvez possamos direcionar caminhos como este farmacologicamente para ajudar a aliviar os principais sintomas do transtorno bipolar."

Para avaliar a atividade da via Akt, o laboratório Cahill adquiriu amostras de tecido cerebral de doadores falecidos que tinham esquizofrenia, transtorno bipolar sem psicose e transtorno bipolar com psicose, bem como de doadores sauda¡veis. As amostras de tecido vieram do cortex pré-frontal, conhecido por controlar funções de alto na­vel, que são afetadas pelo transtorno bipolar e pelo transtorno relacionado esquizofrenia.

Ao medir o número e a variedade de marcadores de fosfato em protea­nas controladas por Akt nas amostras de tecido, os pesquisadores puderam ter uma noção da atividade geral da via Akt-mTOR.

Embora originalmente esperassem ver as maioresmudanças em pacientes com esquizofrenia - que tem as ligações genanãticas mais fortes com o gene Akt entre os três distúrbios relacionados - os pesquisadores descobriram que a atividade da via Akt-mTOR foi diminua­da em apenas um grupo de pacientes : homens com transtorno bipolar sem psicose.

“Foi muito diferente do que pensa¡vamos, o que éum bom exemplo de como na ciência vocênão sabe realmente o que vai conseguir”, diz Cahill.

Depois de ver essa correlação entre o transtorno bipolar e uma via de Akt mais silenciosa, o grupo de Cahill perguntou que efeito essa via de Akt diminua­da teria no cérebro. Para responder a essa pergunta, eles usaram va­rus para entregar protea­nas Akt quebradas ao cortex pré-frontal de camundongos. As protea­nas Akt quebradas substituiriam as que funcionam, obstruindo o caminho da Akt.

Em testes comportamentais, os camundongos com caminhos de Akt colados demonstraram problemas de memória, não explorando mais asmudanças em ambientes familiares.

Gastar muito tempo investigando objetos ou outras caracteri­sticas que mudaram de localização é"sua maneira de nos dizer que reconhecem que algo édiferente", diz Cahill. "Isso foi prejudicado quando interrompemos o caminho de Akt."

Mas os ratos com vias Akt menos ativas ainda mostraram comportamentos sociais ta­picos, sugerindo que a via não era responsável por outras funções cerebrais de alto na­vel.

Quando os cientistas examinaram os cérebros de ratos com vias Akt diminua­das, eles descobriram que as conexões que os neura´nios usam para interagir com outros neura´nios, conhecidas como espinhas dendra­ticas, haviam murchado.

Os espinhos dendra­ticos são como interseções entre as estradas pelas quais as informações do cérebro viajam. “Com o número de cruzamentos sendo reduzido, émais difa­cil chegar aonde vocêquer ir”, diz Cahill.

Essa interrupção da via Akt em camundongos parecia replicar aspectos do transtorno bipolar que também ocorrem em humanos - problemas de memória, conexões neuronais mais fracas - fornece o primeiro link claro desse gene para os efeitos do transtorno bipolar.

No entanto, muitas questões permanecem. Mulheres com transtorno bipolar não mostraram as mesmasmudanças na atividade de Akt-mTOR que os homens. Nem as pessoas com transtorno bipolar com psicose ou esquizofrenia, apesar das ligações genanãticas semelhantes entre a via de Akt e esses transtornos .

Desembaraçar essas diferenças e definir o caminho dos genes a s doenças exigira¡ muito mais pesquisas. Por exemplo, muitos outros genes contribuem para o transtorno bipolar, e esses genes podem desempenhar um papel maior nesses grupos.

No futuro, o laboratório de Cahill planeja seguir circuitos individuais no cérebro para descobrir como a via Akt influencia a memória. Essa pesquisa adicional deve ajudar a desvendar alguns dos enigmas duradouros que cercam o transtorno bipolar e comomudanças genanãticas sutis podem levar a grandes diferenças na forma como as pessoas vivenciam o mundo.