Saúde

Treze novos genes de Alzheimer identificados no estudo do genoma humano pioneiro
Essas descobertas podem ajudar a orientar o desenvolvimento de novas terapias para essa condição neurológica devastadora.
Por Hospital Geral de Massachusetts - 02/04/2021


Pixabay

No primeiro estudo a usar o sequenciamento do genoma completo (WGS) para descobrir variantes genômicas raras associadas à doença de Alzheimer (DA), os pesquisadores identificaram 13 dessas variantes (ou mutações). Em outra descoberta, este estudo estabelece novas ligações genéticas entre a DA e a função das sinapses, que são as junções que transmitem informações entre os neurônios, e a neuroplasticidade, ou a capacidade dos neurônios de reorganizar a rede neural do cérebro. Essas descobertas podem ajudar a orientar o desenvolvimento de novas terapias para essa condição neurológica devastadora. Pesquisadores do Massachusetts General Hospital (MGH), da Harvard TH Chan School of Public Health e do Beth Israel Deaconess Medical Center relatam essas descobertas em Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association.

Nas últimas quatro décadas, o MGH foi pioneiro na pesquisa sobre as origens genéticas da AD, liderado por Rudolph Tanzi, Ph.D., vice-presidente de Neurologia e diretor da Unidade de Pesquisa em Genética e Envelhecimento do hospital. Notavelmente, Tanzi e colegas codescobriram genes que causam DA familiar de início precoce (antes dos 60 anos) (ou seja, uma forma que ocorre em famílias), incluindo o precursor da proteína amiloide (A4) (APP) e os genes da presenilina ( PSEN1 e PSEN2). Mutações nesses genes levam ao acúmulo de placas amiloides no cérebro, uma marca registrada da DA.

As próximas 30 variantes do gene da DA que foram descobertas estão principalmente ligadas à inflamação crônica no cérebro (ou neuroinflamação), o que também aumenta o risco dessa doença cognitiva . No entanto, a perda de sinapses é a alteração neurológica que está mais intimamente relacionada com a gravidade da demência na doença de Alzheimer, embora nenhuma ligação genética clara entre a doença e essas conexões vitais tenha sido identificada anteriormente. "Sempre foi surpreendente que as triagens de todo o genoma não tivessem identificado genes de Alzheimer que estão diretamente envolvidos com sinapses e neuroplasticidade", diz Tanzi.

Antes deste artigo, o estudo de associação do genoma (GWAS) foi a principal ferramenta usada para identificar genes de AD. Em um GWAS, os genomas de muitos indivíduos são escaneados em busca de variantes genéticas comuns que ocorrem com mais frequência em pessoas que têm uma determinada doença, como a DA. Mas, até o momento, as variantes genéticas comuns associadas ao Alzheimer foram responsáveis ​​por menos da metade da herdabilidade da DA. Um GWAS padrão perde as variantes de genes raros (aqueles que ocorrem em menos de 1% da população), um problema resolvido pelo WGS, que faz a varredura de cada pedaço de DNA em um genoma.

"Este artigo nos leva ao próximo estágio da descoberta do gene da doença, permitindo-nos observar toda a sequência do genoma humano e avaliar as variantes genômicas raras, o que não podíamos fazer antes", diz Dmitry Prokopenko, Ph.D. ., do McCance Center for Brain Health do MGH, que é o principal autor do estudo.

Identificar mutações genéticas menos comuns que aumentam o risco de DA é importante porque podem conter informações críticas sobre a biologia da doença, diz Tanzi. "Variantes raras de genes são a matéria escura do genoma humano", diz ele, e há muitas delas: Dos três bilhões de pares de bases de nucleotídeos que formam um conjunto completo de DNA, cada pessoa tem de 50 a 60 milhões de variantes de genes - e 77% são raros.

Em sua busca para encontrar variantes raras do gene da AD, Tanzi, Prokopenko e seus colegas realizaram análises WGS nos genomas de 2.247 indivíduos de 605 famílias que incluem vários membros que foram diagnosticados com AD. Eles também analisaram conjuntos de dados WGS em 1.669 indivíduos não relacionados. O estudo identificou 13 variantes de genes raros anteriormente desconhecidos associados à DA. Surpreendentemente, essas variantes genéticas foram associadas ao funcionamento das sinapses, ao desenvolvimento de neurônios e à neuroplasticidade.

"Com este estudo, acreditamos ter criado um novo modelo para ir além do GWAS padrão e associação da doença com variantes comuns do genoma, em que você perde muito do panorama genético da doença", disse Tanzi, que vê potencial para seus métodos para ser usado para estudar a genética de muitas outras condições. Além disso, ele planeja usar "Alzheimer em uma placa" - modelos de cultura de células tridimensionais e organoides cerebrais que ele e seus colegas desenvolveram na última década - para explorar o que acontece quando as mutações raras que este artigo identificou são inseridas em neurônios. "Isso poderia nos ajudar a nos orientar na descoberta de novos medicamentos", disse Tanzi.

 

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