"Chapanãu o inferno. … Achei que os resultados foram a³timos… Estou tão confuso ”, escreveu um pai no Facebook.

"Estou igualmente confuso. De todas as coisas que já dei a meu filho - ISSO resultou em melhorias mensura¡veis ​​em muitas áreas diferentes de desenvolvimento", disse outro pai.

"Nãotenho daºvidas de que eles estãousando os parametros de referaªncia errados para avaliar a efica¡cia."

"Amanãm para isso !!!"

Em 28 de junho de 2016, a Roche Pharmaceuticals emitiu um comunicado anunciando a descontinuação de um ensaio cla­nico em criana§as com sa­ndrome de Down. Embora um estudo de fase I em adultos com sa­ndrome de Down tenha mostrado que a droga basmisanil era segura e não tinha efeitos colaterais importantes, um estudo de fase II em adolescentes e adultos descobriu que a droga não melhorou significativamente o desempenho cognitivo ou o comportamento adaptativo, incluindo habilidades prática s como cuidados pessoais e comunicação. Quando a Roche optou por cancelar um estudo em andamento da droga em criana§as com sa­ndrome de Down, os pais das 50 criana§as inscritas no estudo ficaram chocados. Alguns optaram pelo Facebook para expressar sua descrena§a - como a Roche poderia cancelar o estudo quando tantos pais acreditavam que a droga realmente funcionava?

O fracasso do ensaio abalou fama­lias, médicos e cientistas. Enquanto o representante da Roche, Xavier Liogier d'Ardhuy, se aproximava do pa³dio na conferaªncia Trisomy 21 Research Society em junho de 2017, um silaªncio antecipado caiu sobre os cerca de cem pesquisadores presentes. Atualmente não hátratamentos para os danãficits cognitivos associados a  sa­ndrome de Down, mas o tí­tulo do encontro, "Pavimentando o Caminho para a Terapia", afirmou o otimismo geral mantido por muitos na plateia.

A maior parte da comunidade de pesquisa já tinha ouvido falar que o teste não foi bem-sucedido, mas, como cientistas, eles ainda queriam ver os dados. O clima estava sãobrio. O paºblico prendeu a respiração enquanto Liogier d'Ardhuy explicava slide após slide, gra¡fico após gra¡fico: "Nenhuma mudança relevante da linha de base entre os grupos", disse ele em voz neutra.

Foi uma grande decepção para todos os envolvidos. "Eu realmente pensei que ta­nhamos. Apa³s o ensaio de fase I, pensei que era isso", disse Roger Reeves , ex-presidente da Trisomy 21 Research Society e meu mentor de pesquisa aqui na Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins. Ele estudou vários aspectos da sa­ndrome de Down nos últimos 25 anos e atualmente éo principal investigador do Projeto de Cognição da Sa­ndrome de Down.

No dia seguinte da conferaªncia, um painel de pais descreveu os benefa­cios do tratamento e sua perplexidade quando o estudo foi repentinamente cancelado. Eles eram defensores ferozes, articulados e inteligentes, e lidavam com agilidade com o jarga£o pesado dos testes clínicos.

"Participar do estudo foi incra­vel. Foi realmente incra­vel. Na verdade, chorei algumas vezes", disse um pai cuja filha de 17 anos estava inscrita no estudo adolescente. “Um dia, esta¡vamos voltando para casa e o pa´r do sol tinha aquela cor ta­pica do sudoeste, e [minha filha] viu e disse: 'Olha, ma£e, isso me lembra o Arizona!' Eu estava tipo, 'Oh meu Deus,' porque ela não fala frases inteiras e completas. Ela associa as coisas, mas não tão lindamente. Eu quase tive que parar o carro. "

Então, por que a desconexão entre as experiências dos pais e os dados coletados pela Roche?

Uma explicação potencial éa adaptação. O cérebro mantanãm um equila­brio de neura´nios ativos e inativos, mas alguns danãficits cognitivos na sa­ndrome de Down podem ser causados ​​por muita atividade inibita³ria em comparação com a atividade excitata³ria. O basmisanil tem como alvo o sistema GABAanãrgico inibitório, uma rede de neura´nios responsável pela inibição, e pode melhorar o aprendizado e a memória, restaurando o equila­brio desses neura´nios. Se ocorrer adaptação, um participante do estudo pode apresentar melhora por um tempo, mas a  medida que o cérebro se acostuma com a presença da droga, ele pode voltar ao seu estado original.

Outra justificativa éque alguns indivíduos responderam ao tratamento e outros não. O estudo não foi projetado para identificar um subgrupo de indivíduos que o medicamento beneficia, e muitos mais participantes seriam necessa¡rios para testar essa hipa³tese. Da forma como esta¡, os ensaios em adolescentes e adultos envolveram mais de 150 indivíduos com sa­ndrome de Down, o que torna este estudo o maior realizado atéo momento no campo da deficiência intelectual.

O último motivo, e um dos favoritos dos pais, éque o estudo escolheu as medidas de resultado ou desfechos errados para testar a efica¡cia. Medir o efeito dos tratamentos em indivíduos com deficiência intelectual éextremamente desafiador, e o estudo incluiu um conjunto de testes cognitivos, uma entrevista com o cuidador e uma avaliação médica. a‰ possí­vel que os pais tenham notado melhorias nos comportamentos que não foram adequadamente medidos pelo desenho do estudo.

“Todas as pessoas são diferentes, e todas as pessoas aprendem de maneira diferente, e todas as pessoas relatam crescimento de maneiras diferentes”, observou um pai cujo filho participou do estudo pedia¡trico. "Pensar que todas as pessoas são iguais, são porque tem sa­ndrome de Down, éo primeiro erro de todos."

Por fim, a Roche cancelou o estudo pedia¡trico porque os testes com adultos e adolescentes não mostraram nenhuma melhora significativa na cognição ou no comportamento adaptativo, e a continuação do teste pedia¡trico poderia ter gerado falsas esperanças na comunidade da sa­ndrome de Down. E, como Reeves apontou, "A regra número um para as empresas farmacaªuticas e o FDA éadotar uma abordagem realmente conservadora. Especialmente nesta população, onde este foi o primeiro teste real - se alguém se machucar, também pode se tornar o último verdadeiro tentativas."

O resultado do julgamento écertamente agridoce. Pesquisadores e médicos aprenderam muito com indivíduos com sa­ndrome de Down e suas fama­lias, e éincra­vel ver que uma droga pode funcionar para melhorar a função cognitiva em alguns indivíduos com sa­ndrome de Down. De acordo com Reeves, "a inibição gabaanãrgica ainda pode ser a direção que precisamos seguir. Seja uma questãode adaptação, ou talvez não seja a molanãcula certa ou a dose certa ou o esquema de dosagem certo. Mas o teste custa muito de dinheiro, e o retorno [moneta¡rio] sobre isso não vai ser enorme. "

Para os pais que testemunharam melhora em seus filhos, participar do teste ofereceu um vislumbre de algo que era bom demais para ser verdade. "Foi triste; foi triste ver tudo se esvair como Flores para Algernon ", disse um dos pais. "Lamento ter visto como ela poderia ser a³tima."

Anna Moyer éuma estudante de doutorado no Departamento de Fisiologia da Escola de Medicina Johns Hopkins. Este artigo apareceu originalmente no Blog de Odisseia Biomédica da Escola de Medicina .