Saúde

Muito bom para ser verdade: Reflexões sobre um ensaio clínico de síndrome de Down
A interrupção abrupta de um ensaio clínico de uma potencial terapia para a síndrome de Down chocou pais e pesquisadores, que viram a promessa da droga. O que aconteceu?
Por Anna Moyer - 07/04/2021


Getty Images

"Chapéu o inferno. … Achei que os resultados foram ótimos… Estou tão confuso ”, escreveu um pai no Facebook.

"Estou igualmente confuso. De todas as coisas que já dei a meu filho - ISSO resultou em melhorias mensuráveis ​​em muitas áreas diferentes de desenvolvimento", disse outro pai.

"Não tenho dúvidas de que eles estão usando os parâmetros de referência errados para avaliar a eficácia."

"Amém para isso !!!"

Em 28 de junho de 2016, a Roche Pharmaceuticals emitiu um comunicado anunciando a descontinuação de um ensaio clínico em crianças com síndrome de Down. Embora um estudo de fase I em adultos com síndrome de Down tenha mostrado que a droga basmisanil era segura e não tinha efeitos colaterais importantes, um estudo de fase II em adolescentes e adultos descobriu que a droga não melhorou significativamente o desempenho cognitivo ou o comportamento adaptativo, incluindo habilidades práticas como cuidados pessoais e comunicação. Quando a Roche optou por cancelar um estudo em andamento da droga em crianças com síndrome de Down, os pais das 50 crianças inscritas no estudo ficaram chocados. Alguns optaram pelo Facebook para expressar sua descrença - como a Roche poderia cancelar o estudo quando tantos pais acreditavam que a droga realmente funcionava?

O fracasso do ensaio abalou famílias, médicos e cientistas. Enquanto o representante da Roche, Xavier Liogier d'Ardhuy, se aproximava do pódio na conferência Trisomy 21 Research Society em junho de 2017, um silêncio antecipado caiu sobre os cerca de cem pesquisadores presentes. Atualmente não há tratamentos para os déficits cognitivos associados à síndrome de Down, mas o título do encontro, "Pavimentando o Caminho para a Terapia", afirmou o otimismo geral mantido por muitos na plateia.

"PENSAR QUE TODAS AS PESSOAS SÃO IGUAIS, SÓ PORQUE TÊM SÍNDROME DE DOWN, É O PRIMEIRO ERRO DE TODOS."

Pai do participante do ensaio

A maior parte da comunidade de pesquisa já tinha ouvido falar que o teste não foi bem-sucedido, mas, como cientistas, eles ainda queriam ver os dados. O clima estava sóbrio. O público prendeu a respiração enquanto Liogier d'Ardhuy explicava slide após slide, gráfico após gráfico: "Nenhuma mudança relevante da linha de base entre os grupos", disse ele em voz neutra.

Foi uma grande decepção para todos os envolvidos. "Eu realmente pensei que tínhamos. Após o ensaio de fase I, pensei que era isso", disse Roger Reeves , ex-presidente da Trisomy 21 Research Society e meu mentor de pesquisa aqui na Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins. Ele estudou vários aspectos da síndrome de Down nos últimos 25 anos e atualmente é o principal investigador do Projeto de Cognição da Síndrome de Down.

No dia seguinte da conferência, um painel de pais descreveu os benefícios do tratamento e sua perplexidade quando o estudo foi repentinamente cancelado. Eles eram defensores ferozes, articulados e inteligentes, e lidavam com agilidade com o jargão pesado dos testes clínicos.

"Participar do estudo foi incrível. Foi realmente incrível. Na verdade, chorei algumas vezes", disse um pai cuja filha de 17 anos estava inscrita no estudo adolescente. “Um dia, estávamos voltando para casa e o pôr do sol tinha aquela cor típica do sudoeste, e [minha filha] viu e disse: 'Olha, mãe, isso me lembra o Arizona!' Eu estava tipo, 'Oh meu Deus,' porque ela não fala frases inteiras e completas. Ela associa as coisas, mas não tão lindamente. Eu quase tive que parar o carro. "

Então, por que a desconexão entre as experiências dos pais e os dados coletados pela Roche?

Uma explicação potencial é a adaptação. O cérebro mantém um equilíbrio de neurônios ativos e inativos, mas alguns déficits cognitivos na síndrome de Down podem ser causados ​​por muita atividade inibitória em comparação com a atividade excitatória. O basmisanil tem como alvo o sistema GABAérgico inibitório, uma rede de neurônios responsável pela inibição, e pode melhorar o aprendizado e a memória, restaurando o equilíbrio desses neurônios. Se ocorrer adaptação, um participante do estudo pode apresentar melhora por um tempo, mas à medida que o cérebro se acostuma com a presença da droga, ele pode voltar ao seu estado original.

"A REGRA NÚMERO UM PARA AS EMPRESAS FARMACÊUTICAS E O FDA É ADOTAR UMA ABORDAGEM REALMENTE CONSERVADORA. ESPECIALMENTE NESTA POPULAÇÃO, ONDE ESTE FOI O PRIMEIRO TESTE REAL - SE ALGUÉM SE MACHUCAR, TAMBÉM PODE SE TORNAR O ÚLTIMO TESTE REAL."

Roger Reeves
Professor de Fisiologia, Escola de Medicina Johns Hopkins

Outra justificativa é que alguns indivíduos responderam ao tratamento e outros não. O estudo não foi projetado para identificar um subgrupo de indivíduos que o medicamento beneficia, e muitos mais participantes seriam necessários para testar essa hipótese. Da forma como está, os ensaios em adolescentes e adultos envolveram mais de 150 indivíduos com síndrome de Down, o que torna este estudo o maior realizado até o momento no campo da deficiência intelectual.

O último motivo, e um dos favoritos dos pais, é que o estudo escolheu as medidas de resultado ou desfechos errados para testar a eficácia. Medir o efeito dos tratamentos em indivíduos com deficiência intelectual é extremamente desafiador, e o estudo incluiu um conjunto de testes cognitivos, uma entrevista com o cuidador e uma avaliação médica. É possível que os pais tenham notado melhorias nos comportamentos que não foram adequadamente medidos pelo desenho do estudo.

“Todas as pessoas são diferentes, e todas as pessoas aprendem de maneira diferente, e todas as pessoas relatam crescimento de maneiras diferentes”, observou um pai cujo filho participou do estudo pediátrico. "Pensar que todas as pessoas são iguais, só porque têm síndrome de Down, é o primeiro erro de todos."

Por fim, a Roche cancelou o estudo pediátrico porque os testes com adultos e adolescentes não mostraram nenhuma melhora significativa na cognição ou no comportamento adaptativo, e a continuação do teste pediátrico poderia ter gerado falsas esperanças na comunidade da síndrome de Down. E, como Reeves apontou, "A regra número um para as empresas farmacêuticas e o FDA é adotar uma abordagem realmente conservadora. Especialmente nesta população, onde este foi o primeiro teste real - se alguém se machucar, também pode se tornar o último verdadeiro tentativas."

O resultado do julgamento é certamente agridoce. Pesquisadores e médicos aprenderam muito com indivíduos com síndrome de Down e suas famílias, e é incrível ver que uma droga pode funcionar para melhorar a função cognitiva em alguns indivíduos com síndrome de Down. De acordo com Reeves, "a inibição gabaérgica ainda pode ser a direção que precisamos seguir. Seja uma questão de adaptação, ou talvez não seja a molécula certa ou a dose certa ou o esquema de dosagem certo. Mas o teste custa muito de dinheiro, e o retorno [monetário] sobre isso não vai ser enorme. "

Para os pais que testemunharam melhora em seus filhos, participar do teste ofereceu um vislumbre de algo que era bom demais para ser verdade. "Foi triste; foi triste ver tudo se esvair como Flores para Algernon ", disse um dos pais. "Lamento ter visto como ela poderia ser ótima."

Anna Moyer é uma estudante de doutorado no Departamento de Fisiologia da Escola de Medicina Johns Hopkins. Este artigo apareceu originalmente no Blog de Odisseia Biomédica da Escola de Medicina .

 

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