Saúde

A proteína do vírus Ebola que muda de forma explora RNA humano para mudar de forma
O novo estudo mostra exatamente o que desencadeia essas mudanças estruturais. Os pesquisadores descobriram que o VP40 detecta e depende de um mRNA humano específico para fazer a transformação do dímero em octâmero.
Por Instituto La Jolla de Imunologia - 14/04/2021


A imagem da capa é uma representação artística de como dímeros em forma de borboleta da proteína da matriz do vírus Ebola VP40 se combinam e transformam estruturalmente para criar o anel octamérico VP40. Crédito: Christina Corbaci. Usado com permissão de Cell Reports .

O genoma humano contém as instruções para fazer dezenas de milhares de proteínas. Cada proteína se dobra em uma forma precisa - e os biólogos aprendem que a forma definida dita a função destinada à proteína. Dezenas de milhares de formas singulares conduzem as dezenas de milhares de funções necessárias.

Em um novo estudo da Cell Reports , pesquisadores do La Jolla Institute for Immunology demonstraram como o vírus Ebola encontrou uma maneira diferente de fazer as coisas. O vírus codifica apenas oito proteínas, mas requer dezenas de funções em seu ciclo de vida. O novo estudo mostra como uma das proteínas-chave do vírus Ebola, VP40, usa gatilhos moleculares na célula humana para se transformar em diferentes ferramentas para diferentes trabalhos.

"Todos nós aprendemos que as proteínas têm uma estrutura", diz a co-líder do estudo Erica Ollmann Saphire, Ph.D., professora do Instituto La Jolla de Imunologia (LJI) e membro do Centro LJI para Doenças Infecciosas e Vacinas Pesquisa. "A proteína VP40 do vírus Ebola , no entanto, se transforma em estruturas diferentes em momentos diferentes, dependendo da função necessária."

VP40 é a proteína que dá ao vírus Ebola sua forma distinta em forma de fio. Os estudos anteriores da Saphire mostraram que o VP40 pode assumir uma forma de "dímero" em forma de borboleta de duas moléculas ou uma forma de "octâmero" semelhante a uma coroa de oito moléculas.

Existem rearranjos dramáticos da proteína à medida que ela se transforma de uma para a outra. O dímero é o que constrói fisicamente novos vírus que emergem e se liberam das células infectadas. O octâmero funciona apenas no interior da célula infectada, tendo papel de controle, direcionando outras etapas do ciclo de vida viral.

O novo estudo mostra exatamente o que desencadeia essas mudanças estruturais. Os pesquisadores descobriram que o VP40 detecta e depende de um mRNA humano específico para fazer a transformação do dímero em octâmero.

Saphire trabalhou com o coautor do estudo Scripps Research Professor Kristian Andersen, Ph.D. sequenciar profundamente RNAs capturados e selecionados por VP40 dentro das células. VP40 selecionou sequências particulares, mais frequentemente encontradas nas caudas não traduzidas do mRNA humano.

Os bolsistas de pós-doutorado do laboratório Saphire Hal Wasserman Ph.D. e co-primeira autora Sara Landeras Bueno, Ph.D. , trabalhou com VP40 purificado em tubos de ensaio para obter um vislumbre da transformação de dímero em octâmero em ação. A dupla testou muitas combinações de moléculas de RNA para tentar desencadear a transformação e descobriram que determinadas sequências de mRNA humano ricas em bases guanina e adenina eram ideais para conduzir a mesma mudança conformacional in vitro que eles viram em estruturas de alta resolução de VP40.

“Ficamos muito animados e surpresos ao ver que o RNA que desencadeia essa mudança vem da célula hospedeira e não do vírus”, diz Landeras Bueno. "O vírus está sequestrando a célula hospedeira - este é outro exemplo de um vírus que age como um parasita."

Saphire diz que o estudo lança luz sobre os fundamentos de como a informação é codificada no genoma. Existe o código genético, é claro, mas o vírus Ebola também controla como o VP40 é implantado durante os diferentes estágios de seu ciclo de vida. “Ele tem uma camada adicional de programação”, diz Saphire.

O novo estudo também oferece evidências adicionais de que o VP40 é um alvo promissor para terapias eficazes. Como o vírus Ebola não pode se espalhar sem o VP40, é improvável que o vírus adquira mutações VP40 que o deixem "escapar" das terapias de anticorpos. Essa vulnerabilidade levou a equipe da LJI a pensar no VP40 como o calcanhar de Aquiles do Ebola.

"O VP40 atende a um elaborado sistema de requisitos para o vírus Ebola, então não esperamos que mude muito", disse Wasserman. "Isso significa que se pudéssemos atacar especificamente o VP40, o vírus ficaria indefeso."

Wasserman diz que a função reguladora do octamer ainda é um pouco misteriosa. O octâmero é conhecido por ser essencial para o ciclo de vida do vírus Ebola, mas mais trabalho precisa ser feito para entender como essa estrutura VP40 controla a replicação do vírus Ebola.

Saphire está muito interessada em investigar se outros vírus - ou organismos vivos - têm proteínas com a mesma "plasticidade estrutural" do VP40. “Sempre quis saber se esse tipo de funcionalidade é mais comum na biologia do que pensamos”, diz ela.

 

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