Saúde

Os jogos da fome: descobrindo o segredo do interruptor da fome no cérebro
Essas descobertas lançam uma nova luz sobre a forma como a fome é regulada e podem ajudar a desenvolver medicamentos antiobesidade aprimorados.
Por Weizmann Institute of Science - 16/04/2021


Domínio público

Estar constantemente com fome, não importa o quanto você coma, é a luta diária das pessoas com defeitos genéticos no controle do apetite do cérebro, e muitas vezes termina em obesidade severa. Em um estudo publicado na Scienceem 15 de abril, pesquisadores do Weizmann Institute of Science, juntamente com colegas da Queen Mary University de Londres e da Universidade Hebraica de Jerusalém, revelaram o mecanismo de ação do interruptor mestre para a fome no cérebro: o receptor de melanocortina 4, ou receptor MC4 para breve. Eles também esclareceram como essa opção é ativada pelo setmelanotide (Imcivree), uma droga recentemente aprovada para o tratamento de obesidade grave causada por certas alterações genéticas. Essas descobertas lançam uma nova luz sobre a forma como a fome é regulada e podem ajudar a desenvolver medicamentos antiobesidade aprimorados.

O receptor MC4 está presente em uma região do cérebro chamada hipotálamo - dentro de um grupo de neurônios que calcula o equilíbrio energético do corpo processando uma variedade de sinais metabólicos relacionados à energia. Quando o MC4 é ativado ou "ligado" - como normalmente é - ele envia comandos que nos fazem sentir saciados, o que significa que, da perspectiva do cérebro, nosso estado padrão é saciedade. Quando nossos níveis de energia caem, o cluster hipotalâmico produz um hormônio "hora de comer" que inativa ou desliga o receptor MC4, enviando um sinal de "fique com fome". Depois de comermos, um segundo, o hormônio "Estou cheio", é liberado. Ele se liga ao mesmo local ativo no MC4, substituindo o hormônio da fome e ativando o receptor - nos trazendo de volta ao padrão de saciedade.

O MC4 é o principal alvo das drogas antiobesidade, como a setmelanotida, precisamente porque é um interruptor mestre: ligá-lo pode controlar a fome enquanto ignora todos os outros sinais relacionados à energia. Mas até agora não se sabia como exatamente funciona esse interruptor de fome.

O novo estudo começou com a situação de uma família, na qual pelo menos oito membros, atormentados por fome persistente, eram gravemente obesos - a maioria deles com índice de massa corporal de mais de 70, ou seja, cerca do triplo da norma. Seu histórico médico chamou a atenção de Hadar Israeli, um estudante de medicina buscando Ph.D. estudos sobre os mecanismos da obesidade sob a orientação do Dr. Danny Ben-Zvi da Universidade Hebraica de Jerusalém. Israel ficou surpreso com o fato de que a situação difícil da família era devido a uma única mutação que ocorria na família: uma que afetava o receptor MC4. Ela se voltou para o Dr. Moran Shalev-Benami, do Departamento de Biologia Química e Estrutural de Weizmann, perguntando se os novos avanços na microscopia eletrônica poderiam ajudar a explicar como essa mutação em particular poderia produzir um efeito tão devastador.

"Aparentemente, o sinal de saciedade pode competir com sucesso com o sinal de fome porque se beneficia da assistência de cálcio, que ajuda o cérebro a restaurar a sensação de" estou cheio "depois de comer".


Shalev-Benami lançou um estudo sobre a estrutura do MC4, convidando israelense a se juntar a seu laboratório como cientista visitante. Junto com a Dra. Oksana Degtjarik, uma pós-doutoranda no laboratório, israelense isolou grandes quantidades de receptor MC4 puro de membranas celulares, deixou-o se ligar ao setmelanotide e determinou sua estrutura 3D usando microscopia eletrônica criogênica. O estudo foi conduzido em colaboração com as equipes do Dr. Peter J. McCormick da Queen Mary University de Londres e do Prof. Masha Y. Niv da Universidade Hebraica de Jerusalém.
 
A estrutura 3D revelou que o setmelanotide ativa o receptor MC4 ao entrar em sua bolsa de ligação - isto é, ao acionar diretamente o interruptor molecular que sinaliza a saciedade, ainda mais potentemente do que o hormônio natural da saciedade. Descobriu-se também que a droga tem um auxiliar surpreendente: um íon de cálcio que entra na bolsa, aumentando a ligação da droga ao receptor. Em experimentos bioquímicos e computacionais, os cientistas descobriram que, de maneira semelhante à droga, o cálcio também auxilia o hormônio natural da saciedade.

McCormick: "O cálcio ajudou o hormônio da saciedade a ativar o receptor MC4 enquanto interferia no hormônio da fome e reduzia sua atividade."

"Esta foi uma descoberta verdadeiramente inesperada", diz Shalev-Benami. "Aparentemente, o sinal de saciedade pode competir com sucesso com o sinal de fome porque se beneficia da assistência de cálcio, que ajuda o cérebro a restaurar a sensação de" estou cheio "depois de comer".

A estrutura do MC4 também revelou que a entrada da droga causa mudanças estruturais no receptor; essas mudanças parecem iniciar os sinais dentro dos neurônios que levam à sensação de plenitude. O estudo explicou como as mutações no receptor MC4 podem interferir com essa sinalização, levando à fome sem fim e, em última instância, à obesidade.

Além disso, os cientistas identificaram pontos de acesso que distinguem de forma crucial o MC4 de receptores semelhantes na mesma família. Isso deve possibilitar o desenvolvimento de medicamentos que se liguem apenas ao MC4, evitando os efeitos colaterais que podem ser causados ​​por interações com outros receptores .

"Nossas descobertas podem ajudar a desenvolver drogas antiobesidade melhores e mais seguras que terão como alvo o MC4R com maior precisão", diz Shalev-Benami.

 

.
.

Leia mais a seguir