Estar constantemente com fome, não importa o quanto vocêcoma, éa luta dia¡ria das pessoas com defeitos genanãticos no controle do apetite do cérebro, e muitas vezes termina em obesidade severa. Em um estudo publicado na Scienceem 15 de abril, pesquisadores do Weizmann Institute of Science, juntamente com colegas da Queen Mary University de Londres e da Universidade Hebraica de Jerusalém , revelaram o mecanismo de ação do interruptor mestre para a fome no cérebro: o receptor de melanocortina 4, ou receptor MC4 para breve. Eles também esclareceram como essa opção éativada pelo setmelanotide (Imcivree), uma droga recentemente aprovada para o tratamento de obesidade grave causada por certas alterações genanãticas. Essas descobertas lana§am uma nova luz sobre a forma como a fome éregulada e podem ajudar a desenvolver medicamentos antiobesidade aprimorados.

O receptor MC4 estãopresente em uma regia£o do cérebro chamada hipota¡lamo - dentro de um grupo de neura´nios que calcula o equila­brio energanãtico do corpo processando uma variedade de sinais metaba³licos relacionados a  energia. Quando o MC4 éativado ou "ligado" - como normalmente é- ele envia comandos que nos fazem sentir saciados, o que significa que, da perspectiva do cérebro, nosso estado padrãoésaciedade. Quando nossos na­veis de energia caem, o cluster hipotala¢mico produz um horma´nio "hora de comer" que inativa ou desliga o receptor MC4, enviando um sinal de "fique com fome". Depois de comermos, um segundo, o horma´nio "Estou cheio", éliberado. Ele se liga ao mesmo local ativo no MC4, substituindo o horma´nio da fome e ativando o receptor - nos trazendo de volta ao padrãode saciedade.

O MC4 éo principal alvo das drogas antiobesidade, como a setmelanotida, precisamente porque éum interruptor mestre: liga¡-lo pode controlar a fome enquanto ignora todos os outros sinais relacionados a  energia. Mas atéagora não se sabia como exatamente funciona esse interruptor de fome.

O novo estudo começou com a situação de uma fama­lia, na qual pelo menos oito membros, atormentados por fome persistente, eram gravemente obesos - a maioria deles com a­ndice de massa corporal de mais de 70, ou seja, cerca do triplo da norma. Seu hista³rico médico chamou a atenção de Hadar Israeli, um estudante de medicina buscando Ph.D. estudos sobre os mecanismos da obesidade sob a orientação do Dr. Danny Ben-Zvi da Universidade Hebraica de Jerusalém . Israel ficou surpreso com o fato de que a situação difa­cil da familia era devido a uma única mutação que ocorria na fama­lia: uma que afetava o receptor MC4. Ela se voltou para o Dr. Moran Shalev-Benami, do Departamento de Biologia Quí­mica e Estrutural de Weizmann, perguntando se os novos avanços na microscopia eletra´nica poderiam ajudar a explicar como essa mutação em particular poderia produzir um efeito tão devastador.

Shalev-Benami lançou um estudo sobre a estrutura do MC4, convidando israelense a se juntar a seu laboratório como cientista visitante. Junto com a Dra. Oksana Degtjarik, uma pa³s-doutoranda no laboratório, israelense isolou grandes quantidades de receptor MC4 puro de membranas celulares, deixou-o se ligar ao setmelanotide e determinou sua estrutura 3D usando microscopia eletra´nica criogaªnica. O estudo foi conduzido em colaboração com as equipes do Dr. Peter J. McCormick da Queen Mary University de Londres e do Prof. Masha Y. Niv da Universidade Hebraica de Jerusalém .

A estrutura 3D revelou que o setmelanotide ativa o receptor MC4 ao entrar em sua bolsa de ligação - isto anã, ao acionar diretamente o interruptor molecular que sinaliza a saciedade, ainda mais potentemente do que o horma´nio natural da saciedade. Descobriu-se também que a droga tem um auxiliar surpreendente: um a­on de ca¡lcio que entra na bolsa, aumentando a ligação da droga ao receptor. Em experimentos bioquímicos e computacionais, os cientistas descobriram que, de maneira semelhante a  droga, o ca¡lcio também auxilia o horma´nio natural da saciedade.

McCormick: "O ca¡lcio ajudou o horma´nio da saciedade a ativar o receptor MC4 enquanto interferia no horma´nio da fome e reduzia sua atividade."

"Esta foi uma descoberta verdadeiramente inesperada", diz Shalev-Benami. "Aparentemente, o sinal de saciedade pode competir com sucesso com o sinal de fome porque se beneficia da assistaªncia de ca¡lcio, que ajuda o cérebro a restaurar a sensação de" estou cheio "depois de comer".

A estrutura do MC4 também revelou que a entrada da droga causamudanças estruturais no receptor; essasmudanças parecem iniciar os sinais dentro dos neura´nios que levam a  sensação de plenitude. O estudo explicou como as mutações no receptor MC4 podem interferir com essa sinalização, levando a  fome sem fim e, em última insta¢ncia, a  obesidade.

Além disso, os cientistas identificaram pontos de acesso que distinguem de forma crucial o MC4 de receptores semelhantes na mesma fama­lia. Isso deve possibilitar o desenvolvimento de medicamentos que se liguem apenas ao MC4, evitando os efeitos colaterais que podem ser causados ​​por interações com outros receptores .

"Nossas descobertas podem ajudar a desenvolver drogas antiobesidade melhores e mais seguras que tera£o como alvo o MC4R com maior precisão", diz Shalev-Benami.