Saúde

Tumores direcionados com nanoworms
Drogas e vacinas circulam pelo sistema vascular reagindo de acordo com sua natureza química e estrutural. Em alguns casos, eles se destinam a difundir.
Por Aaron Dubrow - 29/04/2021


Pegar carona nos gla³bulos vermelhos aumenta o acaºmulo de nanoparta­culas e microparta­culas na constrição de um microvaso estenosado. Crédito: Sarah Shattuck e Dr. Huilin Ye

Drogas e vacinas circulam pelo sistema vascular reagindo de acordo com sua natureza química e estrutural. Em alguns casos, eles se destinam a difundir. Em outros casos, como em tratamentos de ca¢ncer, o alvo pretendido éaltamente localizado. A eficácia de um medicamento - e quanto énecessa¡rio e os efeitos colaterais que ele causa - são uma função de quanto bem ele pode atingir seu objetivo.

"Muitos medicamentos envolvem injeções intravenosas de portadores de drogas", disse Ying Li, professor assistente de engenharia meca¢nica da Universidade de Connecticut. "Queremos que eles possam circular e encontrar o lugar certo na hora certa e liberar a quantidade certa de medicamentos para nos proteger com segurança. Se vocêcometer erros, pode haver efeitos colaterais terra­veis."

Li estuda nanomedicamentos e como eles podem ser projetados para funcionar com mais eficiência. A nanomedicina envolve o uso de materiais em nanoescala, como nanoparta­culas biocompata­veis e nanorrobôs, para fins de diagnóstico, entrega, detecção ou atuação em um organismo vivo. Seu trabalho aproveita o poder dos supercomputadores para simular a dina¢mica de nanodrogas na corrente sanguínea , projetar novas formas de nanoparta­culas e encontrar maneiras de controla¡-las.

Na última década, com o apoio da National Science Foundation, Li e sua equipe investigaram muitos aspectos-chave dos nanomedicamentos, manãtodos pioneiros para modelar seu fluxo e como eles interagem com as estruturas dentro do corpo.

"Minha pesquisa estãocentrada em como construir plataformas de computação de alta fidelidade e alto desempenho para entender os comportamentos complicados desses materiais e os sistemas biola³gicos atéa nanoescala", disse ele.

"Sou uma pessoa 100% computacional, não háma£os sujas", disse Li. "Por causa do tamanho dessaspartículas, esse problema émuito difa­cil de estudar por meio de experimentos."

Escrevendo na Soft Matter em janeiro de 2021, Li descreveu os resultados de um estudo que examinou como nanoparta­culas de vários tamanhos e formas - incluindo nanoworms - se movem em vasos sangua­neos de diferentes geometrias, imitando a microvasculatura contraa­da. Nanoworms são encapsulações longas e finas de conteaºdo de drogas.

"Descobrimos que o transporte desses nanoworms édominado pelos gla³bulos vermelhos ", que constituem de 40% a 50% do fluxo, explicou Li. "a‰ como dirigir em uma rodovia - a construção diminui o tra¡fego. As drogas estãosendo transportadas por gla³bulos vermelhos individuais e arrastadas para regiaµes estreitas e ficando presas."
 
Ele determinou que os nanoworms podem viajar com mais eficiência atravanãs da corrente sanguínea, passando por bloqueios onde formas esfanãricas ou planas ficam presas.

"O nanoworm se move como uma cobra. Ele pode nadar entre as células vermelhas do sangue, tornando mais fa¡cil escapar de pontos apertados", disse Li.

A velocidade éessencial - as drogas devem chegar ao seu destino antes de serem descobertas e neutralizadas pelo sistema imunológico do corpo, que estãosempre em busca departículas estranhas.

O primeiro tratamento baseado em nanoparta­culas a ser aprovado pela FDA para o câncer foi o Doxil - uma formulação do agente quimiotera¡pico doxorrubicina. Muitos mais estãoatualmente em desenvolvimento. No entanto, um estudo de 2016 na Nature Reviews Materials descobriu que apenas 0,7% de uma dose administrada de nanoparta­culas éentregue a um tumor sãolido.

"Sabemos que as moléculas de drogas anticâncer são altamente ta³xicas", disse Li. “Se não forem ao lugar certo, doem muito. Podemos reduzir a dosagem se orientarmos ativamente o parto”.

Formas feitas sob medida são uma forma de melhorar a distribuição de medicamentos contra o ca¢ncer. (Atualmente, 90% das nanoparta­culas administradas são esfanãricas.) Outra maneira élevar os medicamentos ao seu alvo.

A equipe de Li modelou nanoparta­culas computacionalmente que podem ser manipuladas com um campo magnanãtico. Em um artigo de 2018 no Proceedings of the Royal Society , eles mostraram que mesmo uma pequena força magnanãtica poderia empurrar as nanoparta­culas para fora do fluxo sangua­neo, fazendo com que um número muito maior departículas chegassem ao destino certo.

O trabalho de Li éalimentado pelo supercomputador Frontera no Texas Advanced Computing Center (TACC), o nono mais rápido do mundo. Li foi um dos primeiros usuários do sistema quando foi lana§ado em 2019 e tem usado o Frontera continuamente desde então para realizar uma variedade de simulações.

"Estamos construindo modelos computacionais de alta fidelidade no Frontera para entender o comportamento de transporte de nanoparta­culas e nanoworms para ver como eles circulam no fluxo sangua­neo", disse Li. Seus maiores modelos tem mais de 1.000 micra´metros de comprimento e incluem milhares de gla³bulos vermelhos, totalizando bilhaµes de formas independentes de movimentação do sistema.

"Recursos avana§ados de infraestrutura cibernanãtica, como o Frontera, permitem aos pesquisadores experimentar novas estruturas e construir modelos inovadores que, neste exemplo, nos ajudam a entender o sistema circulata³rio humano de uma nova maneira", disse Manish Parashar, Diretor do NSF Office for Advanced Infraestrutura cibernanãtica. "A NSF apa³ia a Frontera como parte de um ecossistema mais amplo de investimentos em infraestrutura cibernanãtica, incluindo software e análise de dados , que expandem os limites da ciência para produzir percepções com aplicação imediata em nossas vidas."

Frontera permite que Li não apenas execute experimentos computacionais, mas também desenvolva uma nova estrutura computacional que combina dina¢mica de fluidos e dina¢mica molecular.

Escrevendo na Computer Physics Communications em 2020 , ele descreveu o OpenFSI: um pacote de simulação de estrutura de fluido porta¡til e altamente eficiente baseado no manãtodo de limite imerso. A plataforma computacional serve como uma ferramenta para a comunidade mais ampla de design de medicamentos e pode ser traduzida para muitas outras aplicações de engenharia, como manufatura aditiva, processamento qua­mico e roba³tica subaqua¡tica.

"O modelo computacional atual cobre muitos processos importantes, mas todo o processo émuito complicado. Se vocêconsiderar uma rede de vasculatura especa­fica do paciente, isso torna nosso modelo computacional intrata¡vel", disse Li.

Ele estãoaproveitando a inteligaªncia artificial (IA) e o aprendizado de ma¡quina para servir como um vea­culo de alta velocidade para a geração rápida de novos designs e manãtodos de nanopartículas Como toda IA ​​e aprendizado de ma¡quina, essa abordagem requer grandes quantidades de dados. No caso de Li, os dados são provenientes de simulações no Frontera.

"No momento, estamos construindo o banco de dados de treinamento para o aspecto de aprendizado de ma¡quina de nosso trabalho. Executamos muitas simulações com diferentes cenários para obter dados de treinamento abrangentes", explicou Li. "Então, podemos pré-treinar a rede neural usando os dados hipotanãticos que retiramos dessas simulações para que eles possam prever os efeitos de forma rápida e eficiente."

As simulações tipicas de Li usam 500 a 600 processadores, embora alguns aspectos da pesquisa exijam até9.000 processadores computando em paralelo. "Minha produtividade de pesquisa estãorelacionada a  velocidade do sistema que uso. O Frontera tem sido fanta¡stico."

Quando as pessoas imaginam pesquisas médicas, normalmente pensam em experimentos de laboratório ou testes de drogas, mas hálimitações para esse tipo de trabalho, sejam econa´micas ou físicas, disse Li.

"A abordagem computacional estãose tornando mais poderosa e preditiva", disse ele. "Devemos tirar proveito das simulações computacionais antes de executar experimentos muito caros para racionalizar o problema e fornecer uma orientação melhor."

 

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