Saúde

Estudo de pesquisa encontra maneira de reviver células imunológicas potentes para terapia do câncer
Um estudo da Ludwig Cancer Research descobriu como reviver um subconjunto poderoso, mas funcionalmente inerte, de células do sistema imunológico anticâncer que costumam ser encontradas em tumores para a terapia do câncer.
Por Ludwig Institute for Cancer Research - 24/05/2021


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Um estudo da Ludwig Cancer Research descobriu como reviver um subconjunto poderoso, mas funcionalmente inerte, de células do sistema imunológico anticâncer que costumam ser encontradas em tumores para a terapia do câncer.

Liderado por Ludwig Lausanne's Ping-Chih Ho e Li Tang da École Polytechnique Fédérale de Lausanne, o estudo descreve como um fator imunológico conhecido como interleucina-10 orquestra o renascimento funcional de linfócitos T infiltrantes de tumor "exauridos terminalmente" (TILs), até agora provaram ser impermeáveis ​​à estimulação por imunoterapias. Ele também demonstra que o fator, quando aplicado em combinação com terapias celulares , pode eliminar tumores em modelos de camundongo de melanoma e câncer de cólon . Os resultados são relatados na edição atual da Nature Immunology .

"Descobrimos, pela primeira vez, que os TILs com exaustão terminal podem ser rejuvenescidos diretamente para que sua potente atividade anticâncer seja restaurada, e que esse rejuvenescimento é realizado por meio da reprogramação metabólica das células induzidas pela interleucina-10". disse Ho, membro associado do Instituto Ludwig de Pesquisa do Câncer, em Lausanne.

Privados de oxigênio e nutrientes vitais dentro dos tumores, os TILs mais capazes de matar as células cancerosas são normalmente empurrados para um estado teimosamente lento conhecido como exaustão. Uma pesquisa recente identificou dois tipos distintos de TILs esgotados. Um, conhecido como TILs "progenitor exausto", pode reconhecer células cancerosas com eficiência nominal e proliferar em resposta ao bloqueio de PD-1 de imunoterapia. Mas são seus descendentes, TILs "terminalmente exaustos", que estão mais bem equipados para detectar e destruir células cancerosas. Eles são, no entanto, funcionalmente deficientes, propensos à autodestruição e totalmente incapazes de proliferação.

"Mesmo o bloqueio do PD-1 não pode restaurar a função desses TILs exauridos terminalmente", disse Ho. "Na verdade, muitos pacientes não respondem ao bloqueio de PD-1 porque seus tumores não têm TILs exauridos do progenitor e têm apenas TILs exauridos terminalmente. É por isso que os pesquisadores estão procurando maneiras de reviver células T exauridas terminalmente para terapia de câncer."
 
Três linhas de evidência motivaram o estudo atual. Primeiro, Ho e sua equipe mostraram recentemente que TILs com exaustão terminal podem ser revividos funcionalmente ao restaurar a saúde de suas mitocôndrias - as organelas em forma de feijão nas células que geram energia e ajudam a regular o metabolismo. Em segundo lugar, a IL-10 é conhecida por estimular respostas imunes anticâncer e foi testada como terapia para câncer de pulmão em um ensaio clínico de fase inicial, embora com resultados mistos. Finalmente, descobriu-se recentemente que a IL-10 restaura a aptidão mitocondrial e reprograma o metabolismo das células imunológicas conhecidas como macrófagos.

Ho e seus colegas se perguntaram se a IL-10 poderia influenciar de forma semelhante os TILs com exaustão terminal.

Para descobrir, eles adicionaram uma versão projetada e de longa duração de IL-10 (IL-10 / Fc) à terapia celular adotiva (ACT) - a infusão de células T direcionadas a tumor para tratar o câncer - e testaram a combinação em um modelo de melanoma em camundongo. O tratamento aumentou o número e a funcionalidade de TILs exauridos terminalmente e levou à regressão do tumor e curas em 90% dos camundongos tratados, em comparação com regressões limitadas com IL-10 / Fc sozinho e nenhum com ACT sozinho. Notavelmente, 80% dos ratos sobreviventes desenvolveram uma memória imunológica para o câncer, rejeitando espontaneamente os mesmos tumores implantados dois meses após a terapia.

"Isso sugere que se IL-10 for adicionado ao ACT, pode conferir proteção de longo prazo contra o crescimento do câncer", disse Ho.

Os pesquisadores também testaram IL-10 / Fc em células CAR-T, que são projetadas para atingir células cancerosas com marcadores moleculares específicos. As células CAR-T tratadas com IL-10 / Fc induziram a cura completa de cerca de 90% dos camundongos implantados com tumores de câncer de cólon .

Ho, Tang e colegas descobriram que IL-10 / Fc atua especificamente em TILs exauridos terminalmente, não em TILs exauridos do progenitor. Eles também mostraram que ele reprograma o metabolismo de TILs com exaustão terminal - começando com o processo que eles empregam para extrair energia dos nutrientes. Isso, por sua vez, leva a mudanças radicais em seus programas de expressão gênica, o que conduz sua reativação e proliferação funcionais. IL-10 / Fc teve o mesmo efeito em TILs humanos e também em células CAR-T.

"Com a IL-10, redefinimos o programa de geração de energia dos soldados mais exaustos da resposta imune anticâncer e revivemos sua capacidade de matar células tumorais ", disse Ho.

Os pesquisadores agora estão investigando os mecanismos precisos pelos quais a reprogramação metabólica altera os padrões de expressão gênica nos TILs com exaustão terminal. Eles também estão conduzindo estudos pré-clínicos para promover a aplicação de suas descobertas à terapia do câncer humano .

 

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