Saúde

Estudo de pesquisa encontra maneira de reviver células imunola³gicas potentes para terapia do ca¢ncer
Um estudo da Ludwig Cancer Research descobriu como reviver um subconjunto poderoso, mas funcionalmente inerte, de células do sistema imunológico anticâncer que costumam ser encontradas em tumores para a terapia do ca¢ncer.
Por Ludwig Institute for Cancer Research - 24/05/2021


Doma­nio paºblico

Um estudo da Ludwig Cancer Research descobriu como reviver um subconjunto poderoso, mas funcionalmente inerte, de células do sistema imunológico anticâncer que costumam ser encontradas em tumores para a terapia do ca¢ncer.

Liderado por Ludwig Lausanne's Ping-Chih Ho e Li Tang da a‰cole Polytechnique Fanãdanãrale de Lausanne, o estudo descreve como um fator imunológico conhecido como interleucina-10 orquestra o renascimento funcional de linfa³citos T infiltrantes de tumor "exauridos terminalmente" (TILs), atéagora provaram ser impermea¡veis ​​a  estimulação por imunoterapias. Ele também demonstra que o fator, quando aplicado em combinação com terapias celulares , pode eliminar tumores em modelos de camundongo de melanoma e câncer de ca³lon . Os resultados são relatados na edição atual da Nature Immunology .

"Descobrimos, pela primeira vez, que os TILs com exaustão terminal podem ser rejuvenescidos diretamente para que sua potente atividade anticâncer seja restaurada, e que esse rejuvenescimento érealizado por meio da reprogramação metaba³lica das células induzidas pela interleucina-10". disse Ho, membro associado do Instituto Ludwig de Pesquisa do Ca¢ncer, em Lausanne.

Privados de oxigaªnio e nutrientes vitais dentro dos tumores, os TILs mais capazes de matar as células cancerosas são normalmente empurrados para um estado teimosamente lento conhecido como exaustão. Uma pesquisa recente identificou dois tipos distintos de TILs esgotados. Um, conhecido como TILs "progenitor exausto", pode reconhecer células cancerosas com eficiência nominal e proliferar em resposta ao bloqueio de PD-1 de imunoterapia. Mas são seus descendentes, TILs "terminalmente exaustos", que estãomais bem equipados para detectar e destruir células cancerosas. Eles são, no entanto, funcionalmente deficientes, propensos a  autodestruição e totalmente incapazes de proliferação.

"Mesmo o bloqueio do PD-1 não pode restaurar a função desses TILs exauridos terminalmente", disse Ho. "Na verdade, muitos pacientes não respondem ao bloqueio de PD-1 porque seus tumores não tem TILs exauridos do progenitor e tem apenas TILs exauridos terminalmente. a‰ por isso que os pesquisadores estãoprocurando maneiras de reviver células T exauridas terminalmente para terapia de ca¢ncer."
 
Traªs linhas de evidência motivaram o estudo atual. Primeiro, Ho e sua equipe mostraram recentemente que TILs com exaustão terminal podem ser revividos funcionalmente ao restaurar a saúde de suas mitoca´ndrias - as organelas em forma de feija£o nas células que geram energia e ajudam a regular o metabolismo. Em segundo lugar, a IL-10 éconhecida por estimular respostas imunes anticâncer e foi testada como terapia para câncer de pulma£o em um ensaio cla­nico de fase inicial, embora com resultados mistos. Finalmente, descobriu-se recentemente que a IL-10 restaura a aptida£o mitocondrial e reprograma o metabolismo das células imunola³gicas conhecidas como macra³fagos.

Ho e seus colegas se perguntaram se a IL-10 poderia influenciar de forma semelhante os TILs com exaustão terminal.

Para descobrir, eles adicionaram uma versão projetada e de longa duração de IL-10 (IL-10 / Fc) a  terapia celular adotiva (ACT) - a infusão de células T direcionadas a tumor para tratar o câncer - e testaram a combinação em um modelo de melanoma em camundongo. O tratamento aumentou o número e a funcionalidade de TILs exauridos terminalmente e levou a  regressão do tumor e curas em 90% dos camundongos tratados, em comparação com regressaµes limitadas com IL-10 / Fc sozinho e nenhum com ACT sozinho. Notavelmente, 80% dos ratos sobreviventes desenvolveram uma memória imunola³gica para o ca¢ncer, rejeitando espontaneamente os mesmos tumores implantados dois meses após a terapia.

"Isso sugere que se IL-10 for adicionado ao ACT, pode conferir proteção de longo prazo contra o crescimento do ca¢ncer", disse Ho.

Os pesquisadores também testaram IL-10 / Fc em células CAR-T, que são projetadas para atingir células cancerosas com marcadores moleculares específicos. As células CAR-T tratadas com IL-10 / Fc induziram a cura completa de cerca de 90% dos camundongos implantados com tumores de câncer de ca³lon .

Ho, Tang e colegas descobriram que IL-10 / Fc atua especificamente em TILs exauridos terminalmente, não em TILs exauridos do progenitor. Eles também mostraram que ele reprograma o metabolismo de TILs com exaustão terminal - comea§ando com o processo que eles empregam para extrair energia dos nutrientes. Isso, por sua vez, leva amudanças radicais em seus programas de expressão gaªnica, o que conduz sua reativação e proliferação funcionais. IL-10 / Fc teve o mesmo efeito em TILs humanos e também em células CAR-T.

"Com a IL-10, redefinimos o programa de geração de energia dos soldados mais exaustos da resposta imune anticâncer e revivemos sua capacidade de matar células tumorais ", disse Ho.

Os pesquisadores agora estãoinvestigando os mecanismos precisos pelos quais a reprogramação metaba³lica altera os padraµes de expressão gaªnica nos TILs com exaustão terminal. Eles também estãoconduzindo estudos pré-clínicos para promover a aplicação de suas descobertas a  terapia do câncer humano .

 

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